程 龍，劉炳林，呂佳康(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部，北京 100038)

程 龍(1973-)，男，醫(yī)學(xué)博士，副主任藥師.E-mail:dr.chenglong@hotmail.com.

中藥新藥臨床有效性評(píng)價(jià)法規(guī)變化的淺析

程 龍，劉炳林，呂佳康
(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心中藥民族藥臨床部，北京 100038)

本文梳理現(xiàn)行法規(guī)與原法規(guī)，總結(jié)了現(xiàn)行法規(guī)有效性方面有三個(gè)變化關(guān)鍵點(diǎn)：“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”、“主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑” 和“對(duì)照的要求”。并對(duì)相關(guān)條文進(jìn)行了解讀，提出個(gè)人對(duì)法規(guī)變化的理解以及可能存在的挑戰(zhàn)和對(duì)策。

中藥;注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定;臨床試驗(yàn);新藥

現(xiàn)行的中藥藥品注冊(cè)法規(guī)為2007年10月頒布的《注冊(cè)管理辦法》，2008年1月頒布了《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》。本文將現(xiàn)行法規(guī)與舊法規(guī)進(jìn)行了逐條對(duì)比和梳理，認(rèn)為現(xiàn)行法規(guī)尤其是《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)補(bǔ)充規(guī)定)在有效性方面有三個(gè)變化關(guān)鍵點(diǎn)：“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”、“主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑”和“對(duì)照的要求”。下文將分別解讀三個(gè)變化特點(diǎn)以及相關(guān)背景。不當(dāng)之處，敬請(qǐng)各位同仁指正。對(duì)于 “來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”，由于其管理的特殊性，本文不涉及。

1 主治為證候的中藥復(fù)方制劑

補(bǔ)充規(guī)定“第八條 主治為證候的中藥復(fù)方制劑，是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑?！边@一條是基于“辨證論治”是中醫(yī)理論的重要方面而考慮的，也是中醫(yī)特色的體現(xiàn)，法規(guī)首次將“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”做為單獨(dú)一類(lèi)，有著不同的技術(shù)要求。

“第八條 (三)療效評(píng)價(jià)應(yīng)以中醫(yī)證候?yàn)橹?。?yàn)證證候療效的臨床試驗(yàn)可采取多種設(shè)計(jì)方法,但應(yīng)充分說(shuō)明其科學(xué)性,病例數(shù)應(yīng)符合生物統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！边@一條從療效評(píng)價(jià)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)要求三個(gè)方面進(jìn)行了說(shuō)明。

1.1關(guān)于研究模式 “主治為證候的中藥復(fù)方制劑”的研究模式至少應(yīng)有兩個(gè)：?jiǎn)渭冎嗅t(yī)證候研究模式；中醫(yī)病證結(jié)合研究模式。

1.1.1單純中醫(yī)證候研究模式 這種模式是針對(duì)中醫(yī)辨證結(jié)果進(jìn)行用藥，如診斷“腎虛”證，應(yīng)用“補(bǔ)腎”藥物。辨證論治是中醫(yī)藥治病用藥的特點(diǎn)之一，故中藥研究一直非常重視中醫(yī)證候評(píng)價(jià)，并認(rèn)為中醫(yī)證候研究能夠突出反映中醫(yī)藥療效特點(diǎn)。本次的法規(guī)明確提出支持以治療和改善中醫(yī)證候?yàn)橹饕芯磕康牡闹兴帯?/p>

回顧幾十年來(lái)中醫(yī)“證”實(shí)質(zhì)研究現(xiàn)狀，如腎虛證、脾虛證等，雖然取得了一定的成果，但仍然未取得突破性的進(jìn)展。其主要的難點(diǎn)在于無(wú)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病限定的單純中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)的科學(xué)性、客觀性、可行性尚存在較多的爭(zhēng)議，同時(shí)，同一證候，在不同的疾病中，其臨床癥狀，包括主要的核心癥狀，癥狀的變化和轉(zhuǎn)歸、對(duì)藥物治療的反應(yīng)等可能完全不同。其臨床研究仍然是中藥新藥臨床研究和評(píng)價(jià)的難點(diǎn)。希望研究者能夠提出更加科學(xué)、合理、又符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究的思路和方法，為中藥新藥的臨床研究和評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

在主治為證候的制劑研究中，要關(guān)注中醫(yī)證候與治療疾病的關(guān)系。有些適應(yīng)證，中醫(yī)證候的改變和疾病的轉(zhuǎn)歸具有一致性，如便秘腑氣不通，通腑瀉下后證候改善，疾病改善。但是有些情況下，比如風(fēng)寒束肺證，雖然表證不明顯了，有可能入里化熱了，則病情加重。故在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，雖然以證候療效為主，還是要考慮到觀察試驗(yàn)藥物對(duì)相關(guān)疾病的影響。

1.1.2中醫(yī)病證結(jié)合研究模式 中醫(yī)病證結(jié)合模式符合中醫(yī)認(rèn)識(shí)和治療疾病的傳統(tǒng)思維方式：如張仲景《傷寒雜病論》和《金匱要略》兩書(shū)均是以病證結(jié)合的方式，奠定了中醫(yī)治療體系的基礎(chǔ)。后世的醫(yī)家大多以此為基礎(chǔ)并加以發(fā)揚(yáng)。比如金匱腎氣丸治療水氣病等；六味地黃丸治療小兒腎虛五遲。后世加減增加適應(yīng)證擴(kuò)大應(yīng)用于內(nèi)外婦科。

中醫(yī)疾病分類(lèi)一般有兩種：一種是主訴，以癥狀為疾病的名稱(chēng)，如咳嗽、心悸、腰痛；另一種是病理機(jī)制，如痰飲、痹癥等。鑒于此，中醫(yī)疾病的范疇可能相對(duì)較寬。比如說(shuō)，腰痛，腎虛證。可能涉及的原因有很多，腰肌勞損，椎間盤(pán)脫出，甚至癌癥等，存在不同的病因。鑒于這種情況，中醫(yī)病證結(jié)合模式的臨床試驗(yàn)同樣存在著一定的困難。由于藥品將來(lái)上市后，醫(yī)生要使用，故診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)公認(rèn)，排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確，評(píng)價(jià)量表應(yīng)公認(rèn)。由于中醫(yī)的病可能存在包括不同的西醫(yī)疾病，因此組間的均衡可比性也需注意。說(shuō)明書(shū)也會(huì)對(duì)相關(guān)疾病的影響進(jìn)行描述。當(dāng)然，只要說(shuō)明試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法的科學(xué)性，法規(guī)在這方面是給予研究方向的認(rèn)可。

不論是什么研究模式，只要是按照中藥申報(bào)的品種，應(yīng)對(duì)中醫(yī)證候療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候療效為復(fù)合性指標(biāo)，包括主癥和次癥共同積分的改變。研究設(shè)計(jì)中應(yīng)重視各指標(biāo)的權(quán)重值的合理確定。建議選擇經(jīng)過(guò)信度、效度驗(yàn)證的中醫(yī)證候評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2關(guān)于“臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義” “臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”是現(xiàn)行法規(guī)的一個(gè)明確規(guī)定，要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇合理的主要療效指標(biāo)，并且根據(jù)合理的對(duì)照，選擇合理的檢驗(yàn)類(lèi)型(優(yōu)效、等效、非劣效)，最終的試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)體現(xiàn)臨床意義。

1.3關(guān)于“減免臨床試驗(yàn)” 補(bǔ)充規(guī)定“第八條 (四)具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可僅提供非臨床安全性試驗(yàn)資料；臨床研究可直接進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)”。

本條提出了減免臨床試驗(yàn)的基本要求，并不意味著降低有效性的技術(shù)要求，是法規(guī)在趨向更加科學(xué)、合理，更加符合藥品研發(fā)規(guī)律和中藥特色的體現(xiàn)。因?yàn)榇蟛糠种兴幯芯浚幸欢ǖ呐R床背景支持，法規(guī)在合理的程度上，結(jié)合中藥研究的背景，對(duì)既往具有臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的中藥給予一定程度認(rèn)可。當(dāng)然，若臨床資料支持力度不夠，仍需要進(jìn)行II期臨床研究。

2 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑

補(bǔ)充規(guī)定：“第九條 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑中的‘病’是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，‘證’是指中醫(yī)的證候，其功能用中醫(yī)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)表述、主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述?！迸c上述中醫(yī)病證結(jié)合一節(jié)的文字表述有區(qū)別。

這一條將目前普遍實(shí)施的病證結(jié)合研究模式的“病”明確的定義為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病。病證結(jié)合研究模式受到中醫(yī)學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)可，并在目前臨床試驗(yàn)研究中廣泛應(yīng)用，研究的基本思路是明確疾病診斷，結(jié)合功能主治，選擇適應(yīng)證候。

雖然法規(guī)沒(méi)有就“臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)具有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”列出明確的條文，但根據(jù)對(duì)法規(guī)上下文的理解，該類(lèi)別似乎沒(méi)有太多的理由不達(dá)到上述的要求。

3 對(duì)照的要求

“第十九條 臨床試驗(yàn)需根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康摹⒖茖W(xué)合理性、可行性等原則選擇對(duì)照藥物。安慰劑的選擇應(yīng)符合倫理學(xué)要求，陽(yáng)性對(duì)照藥物的選擇應(yīng)有充分的臨床證據(jù)?！?/p>

這一條的制定是結(jié)合中藥研發(fā)現(xiàn)狀提出的。由于陽(yáng)性藥選擇存在困難，在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，提倡中藥新藥臨床試驗(yàn)采用安慰劑對(duì)照。

3.1提倡安慰劑對(duì)照 安慰劑對(duì)照對(duì)于了解藥物的有效性具有明顯的優(yōu)勢(shì)。其實(shí)中國(guó)早在1061年《本草圖經(jīng)》就已經(jīng)有了空白對(duì)照的試驗(yàn)記載：“相傳欲試上黨人參者，當(dāng)使二人同走，一與人參含之，一不與，度走三五里許，其不含人參者，必大喘，含者氣息自如者，其人參乃真也?！边@表明古代醫(yī)家在療效評(píng)價(jià)方面所進(jìn)行的較為科學(xué)的探索。

安慰劑能可靠地證明受試藥物的療效，可反映受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性；比陽(yáng)性對(duì)照更能產(chǎn)生科學(xué)可靠的結(jié)果；能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應(yīng)和偏倚；能夠直接量度試驗(yàn)藥物和安慰劑之間區(qū)別，從而以較小的樣本給予試驗(yàn)藥物合適的結(jié)論。

那么在何種情況下選擇安慰劑對(duì)照呢？當(dāng)缺乏公認(rèn)有效的干預(yù)；當(dāng)不采用公認(rèn)有效的干預(yù)，至多使受試者感到暫時(shí)的不適、或延遲癥狀的緩解；當(dāng)采用公認(rèn)有效干預(yù)作對(duì)照可能會(huì)產(chǎn)生科學(xué)上不可靠的結(jié)果，而使用安慰劑不會(huì)增加受試者任何嚴(yán)重的、或不可逆損害的風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候應(yīng)選擇安慰劑對(duì)照。比如感冒等具有自限性特點(diǎn)的適應(yīng)證，即便有陽(yáng)性對(duì)照藥，不采用安慰劑對(duì)照容易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚。有些疾病存在安慰劑效應(yīng)，同時(shí)部分對(duì)照藥缺乏臨床數(shù)據(jù)。而且，既然研究新藥，尋找適應(yīng)證、作用特點(diǎn)完全一致的對(duì)照藥存在難度。對(duì)中藥來(lái)說(shuō)，涉及的適應(yīng)證多數(shù)符合使用安慰劑要求。

當(dāng)然，對(duì)于一些急重癥的臨床試驗(yàn)中，也是可以進(jìn)行安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)的。人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)E10 “臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇”提出“采用安慰劑對(duì)照組并不是說(shuō)對(duì)照組不接受治療。在許多安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，新的治療方法或安慰劑是加在通常的標(biāo)準(zhǔn)治療之上的所謂的‘a(chǎn)dd-on’研究”。

3.2陽(yáng)性對(duì)照藥物的選擇應(yīng)有充分的臨床證據(jù) 所謂“臨床證據(jù)”，一般認(rèn)為，臨床證據(jù)應(yīng)為多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial，RCT)所得出的試驗(yàn)證據(jù)?；谖覈?guó)藥品研發(fā)的現(xiàn)狀，既往部頒、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)中成藥多數(shù)缺乏嚴(yán)格的臨床研究，并缺少上市后的再評(píng)價(jià)，故缺少了對(duì)照藥物有效性的試驗(yàn)證據(jù)。

ICH E10“臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇“提出”當(dāng)用這種設(shè)計(jì)(陽(yáng)性對(duì)照)來(lái)證明等效/不劣于或?qū)λ幬镞M(jìn)行比較時(shí)，就會(huì)遇到一個(gè)棘手的問(wèn)題：這種試驗(yàn)是否能夠鑒別活性藥物和無(wú)活性藥物陽(yáng)性對(duì)照藥選擇存在困難”。困難在于陽(yáng)性對(duì)照是否確定存在藥效生物活性的歷史證據(jù)?！叭绻@一點(diǎn)不確定，通過(guò)非劣效性證明藥物療效是不可能的，不可進(jìn)行”。當(dāng)然，選擇優(yōu)效性假設(shè)檢驗(yàn)，目的是得出試驗(yàn)藥物療效優(yōu)于對(duì)照藥物，就不存在這樣的問(wèn)題。

研究者在選擇陽(yáng)性對(duì)照藥時(shí)，應(yīng)密切結(jié)合試驗(yàn)?zāi)康模P(guān)注以下問(wèn)題：組方、作用機(jī)制基本相似；劑量、濃度、用法的選擇能夠充分暴露藥物的有效性。ICH E10“臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇”提出“在檢查兩種藥物的比較結(jié)果時(shí)，對(duì)以下的問(wèn)題予以考慮是很重要的：是否使用了療效顯然較差而且劑量又太低的對(duì)照藥，或者是否使用了耐受性顯然較差而且劑量又太高的對(duì)照藥。”

其實(shí)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的對(duì)照的選擇可以相對(duì)靈活。ICH推薦，在陽(yáng)性對(duì)照和安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，一個(gè)有用的評(píng)估敏感度的方法是三組治療試驗(yàn)(three-arm trial)，包括安慰劑和一個(gè)已知的活性對(duì)照治療，是一種有許多優(yōu)點(diǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

3.3若既往有相關(guān)制劑，“臨床價(jià)值”要體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn) 《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一增加了一條對(duì)比性研究的技術(shù)要求：研究新的有效成分，若已有相應(yīng)的有效部位，應(yīng)進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面比較，證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。這個(gè)其他方面沒(méi)有明確是否包括臨床研究，從嚴(yán)格意義來(lái)看，其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)體現(xiàn)。

補(bǔ)充規(guī)定第十五條提出了若研制新的有效部位，已有單味制劑上市，臨床方面需要對(duì)比，說(shuō)明其優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)。第十九條針對(duì)“在已上市藥品基礎(chǔ)上進(jìn)行處方加減化裁而功能主治基本一致的中藥制劑”提出了需選擇該上市藥品作為陽(yáng)性對(duì)照藥物的技術(shù)要求，證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。

增加的這三條對(duì)比性研究的技術(shù)要求，從管理的角度體現(xiàn)了臨床價(jià)值的重要性，使研究者在立題之初就通盤(pán)考慮，理性研發(fā)。

總之，現(xiàn)行法規(guī)主要的三個(gè)方面的變化體現(xiàn)了藥品監(jiān)管理念更加科學(xué)，更加符合藥品研發(fā)規(guī)律，對(duì)中藥的特色給予了足夠的重視。但是，實(shí)際研發(fā)的過(guò)程中，仍存在一定的困難與挑戰(zhàn)，需要研究者與藥品評(píng)價(jià)部門(mén)共同面對(duì)。

RegulationchangesintheclinicalefficacyevaluationofTraditionalChineseDrug

CHENG Long, LIU Bing-lin,LV Jia-kang
(Center for Drug Evaluation State Food and Drug administration, Beijing 100038, China)

The original and current regulations were reviewed. Three key points of regulation changes in efficacy evaluation were summarized, such as indications for the syndromes of Traditional Chinese Medicine, Traditional Chinese medicine for the disease and syndrome, and the requirements of control group. The related articles were interpretation, the challenges and counter-measurements were built up.

Traditional Chinese medicine;supplementary Registration regulations of TCM; clinical trials;new drugs

R95

B

1006-0111(2012)02-0143-03

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.017

2012-02-23

[修回日期]2012-03-12