金乾興，周 峰(.浙江省中醫(yī)院，浙江杭州30006;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州30053)

病毒性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引起的一種病程長，治愈困難的疾病，抗病毒治療是其關(guān)鍵。核苷類藥物如拉米夫定雖具較好療效，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。干擾素作為目前治療乙肝首選藥物，也僅有30% ～40%的患者長期有效率。從中藥及天然藥物中尋找安全有效的抗乙型肝炎病毒活性成分是防治病毒性乙型肝炎的一個(gè)重要途徑。近年來國內(nèi)外學(xué)者對中藥及天然藥物進(jìn)行了廣泛的抗HBV活性篩選，發(fā)現(xiàn)有許多中藥具有較強(qiáng)的抗HBV活性，如葉下珠Phyllanthus urinaria L.醇提取物在體外有較強(qiáng)的滅活HBV抗原作用［1］。采用酶聯(lián)免疫吸附檢測技術(shù)對300種中草藥水提物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒表面抗原的實(shí)驗(yàn)研究中，夏枯草、荔枝核、穿破石、蘇木、蛇總管、爬山虎、吳茱萸、半枝蓮等均表現(xiàn)了較好作用［2］。張正等采用抑制HBV-DNA及降解HBV-DNA的體外實(shí)驗(yàn)法，對臨床治療肝病用的60種中藥進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其中對DNA抑制率在50%以上的有茵陳、木瓜、北野菊、仙鶴草、夏枯草、梔子等28種。對部分中藥降解HBVDNA的實(shí)驗(yàn)研究顯示，能降解25%以上定量HBVDNA的中藥有蒲公英、木瓜、蚤休、夏枯草、紫草等［3］。用ELISA法對250種中草藥水提物進(jìn)行抗HBeAg的實(shí)驗(yàn)研究，共篩選出7種有效藥物，以試驗(yàn)的藥效指數(shù)排列，依次為丹參、皂莢、黃連、尋骨風(fēng)、杜仲、葫蘆和藕節(jié)［4］。我國具有豐富的中草藥資源，在活性篩選的基礎(chǔ)上，對具有抗HBV活性的中草藥進(jìn)行進(jìn)一步的活性成分及作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究，是獲得高效低毒的抗HBV候選藥物的一條重要途徑。本文對近年來抗乙型肝炎病毒的中藥活性成分進(jìn)行綜述。

1 皂苷

1.1 甘草酸 甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根莖，具有補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥的功效。并被用于病毒性肝炎的治療。其主要的活性成分為甘草酸，其抗病毒的機(jī)理在于阻礙HBsAg的細(xì)胞內(nèi)過程，阻礙肝細(xì)胞HBV相關(guān)抗原的遞呈，使肝細(xì)胞的破壞抑制，并能增強(qiáng)機(jī)體免疫力，使唾液酸清除HBsAg的免疫原性增加［5］。

1.2 黃芪甲苷 黃芪甲苷為中藥黃芪的主要成分，具有抗腫瘤、抗疲勞以及抗病毒等多種藥理作用，含量約3%，體外實(shí)驗(yàn)表明黃芪甲苷具有一定程度的抗 HBV作用，在 100 μg/ml用藥 9 d后，對HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg、HBeAg的抑制率分別為23.6% 和22.9%，抑制作用優(yōu)于同組100 μg/ml的拉米夫定［6，7］。

1.3 土貝母皂苷 周艷萌等［8，9］通過體外實(shí)驗(yàn)得出不同濃度的土貝母皂苷對HBsAg和HBeAg的分泌均有一定的抑制作用，藥物作用到48 h時(shí)對HB-sAg和HBeAg的抑制作用最強(qiáng)(P＜0.01)，且對HBeAg的抑制作用強(qiáng)于拉米夫定，在0.01 μg/ml濃度下無明顯細(xì)胞毒性作用，用DHBV-DNA陽性雛鴨做動(dòng)物模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，土貝母皂苷在1 mg/(kg·d)濃度下具有保肝作用。

1.4 六月青總皂苷 體外抗HBV活性試驗(yàn)顯示，六月青總皂苷對HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg、HBeAg及HBV-DNA的分泌均具有明顯的抑制作用，其中對 HBsAg 的 IC50為 9.45 μg/ml，而對細(xì)胞的 IC50為349.51 μg/ml，屬于低毒有效成分［10］。

1.5 荔枝核總皂苷 蔣蔚峰等對荔枝核總皂苷體外抗HBV的作用進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，荔枝核總皂苷均具有一定的抗HBV活性，對HepG2.2.15細(xì)胞分泌的 HBsAg、HBeAg及細(xì)胞外 HBV-DNA的IC50分別為 0.096、0.085 和 0.128 mg/ml［11］。

1.6 絞股藍(lán)總皂苷 從葫蘆科植物絞股藍(lán)Gynostemma penmphyllum(Thunb.)Makino中提取的有效部位，能抑制GPT上升和肝過氧化脂質(zhì)的增加，降低大鼠急性肝損傷，對肝細(xì)胞變性，炎性浸潤，壞死等均有明顯保護(hù)作用，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生。對免疫低下動(dòng)物有顯著的免疫作用，降低小鼠溶血素含量，提高IGG，IGM含量，從而起到抗HBV 的作用［12］。

2 黃酮

2.1 野漆樹雙黃酮 Zembower等研究發(fā)現(xiàn)自漆樹科野漆Rhus succedameu分離得到的雙黃酮具有強(qiáng)烈抑HBV DNA復(fù)制作用，其半數(shù)有效濃度為0.25～1 mol/L，與拉米夫定和噴昔洛韋有明顯協(xié)同抗HBV作用，且高濃度時(shí)也未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性［13］。

2.2 黃芩素 黃芩素是中藥黃芩Scutellaria baicalensis的主要有效成分。Guo等［14］通過研究，證實(shí)了黃芩素對 HepG2.2.15細(xì)胞分泌 HBsAg、HBeAg及HBV DNA的抑制作用，其對 HBsAg及HBeAg 的 IC50均為 0.4 pg/ml，而 50 μg/ml黃芩素作用9 d后，其對HBV DNA的抑制作用要優(yōu)于同組10 μg/ml劑量拉米夫定。Huang通過測定對該細(xì)胞的HBV-DNA聚合酶的作用，認(rèn)為黃芩中的漢黃芩素能抑制 HBsAg［15］。

2.3 瑞香狼毒 瑞香狼毒Stellera chamae jasme中的黃酮類化合物雁皮素A(sikokianin)、槲皮素和狼毒色原酮(chamaechromone)對HepG 2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg有較高抑制率，分別為71.9%、64.3%、34.0%，但是對HBeAg的抑制率較低，其中雁皮素?zé)o作用［16］。

2.4 芒果苷 芒果苷具有保肝利膽、平喘鎮(zhèn)咳、抗病毒等作用。體外實(shí)驗(yàn)研究表明芒果苷對HepG 2.2.15細(xì)胞分泌的HBsAg和HBeAg有抑制作用，其半數(shù)細(xì)胞毒濃度為250 μg/ml，最大無毒濃度為125 μg/ml，芒果苷對2.2.15細(xì)胞HBeAg分泌有明顯抑制作用，其半數(shù)有效劑量為 37.6 μg/ml［17］。抑制2.2.15細(xì)胞中p-β-arrestins水平是芒果苷抗HBV和免疫調(diào)節(jié)作用的可能機(jī)制之一［18］。

2.5 水芹黃酮提取物 中藥水芹具有很好的保肝抗炎作用，Wang等［19］對其中的黃酮類化合物進(jìn)行了提取。研究發(fā)現(xiàn)，水芹黃酮提取物對HBV具有很好的抑制作用，低劑量作用9 d，即可明顯抑制HepG2.2.15細(xì)胞HBsAg及HBeAg的分泌，其IC50分別為0.64 mg/ml和0.30 mg/ml。

2.6 荔枝核總黃酮 荔枝核總黃酮具有抗乙型肝炎病毒作用，能抑制HepG2.2.15細(xì)胞系HBsAg與HBeAg表達(dá)［20，21］。另有體外試驗(yàn)表明荔枝葉的水提取物也有明顯的抗乙肝病毒作用，其生物活性物為木脂素苷類及黃酮苷類成分［22］。

3 香豆素

從狹葉五味子Schisandra lancifolia中分離得到化合物扁枝杉香豆素(phyllocoumarin)和表兒茶酸具有一定的體外抗HBV活性，其細(xì)胞毒性非常小，IC50均大于200μg/ml。扁枝杉香豆素具有較強(qiáng)的抑制HBsAg和HBeAg分泌作用。陽性對照藥物阿德福韋酯也抑制HBsAg和HBeAg分泌，但在相同質(zhì)量濃度(1.6 μg/ml)下其抑制作用較扁枝杉香豆素弱［23］。

4 生物堿

4.1 苦參堿 豆科植物苦參Sophora flavescens中的苦參堿和氧化苦參堿有很強(qiáng)的抗病毒作用。苦參堿可減輕肝細(xì)胞變性、壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)，具有明顯的保肝作用［24］?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺拥母刑崛〉挠行С煞?，其中98%以上為氧化苦參堿，用于治療慢性乙肝，能抑制膠原纖維增生，具有抗大鼠免疫性肝損傷作用和抗纖維化作用，能保護(hù)肝細(xì)胞尤其是保護(hù)膜性結(jié)構(gòu)，提高大鼠血清SOD活性，降低ALT，LN，HA水平，還可增加膽汁回流，消退黃疸?？梢种凭W(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，遲發(fā)型超敏反應(yīng)，血清溶血素的生成具有免疫調(diào)控作用。體外實(shí)驗(yàn)表明氧化苦參堿能直接抑制HepG2.2.15細(xì)胞內(nèi)HBV-DNA的復(fù)制，并且呈濃度依賴性。氧化苦參堿處理細(xì)胞后，鴨原代肝細(xì)胞培養(yǎng)上清及細(xì)胞內(nèi)的DHBV核酸明顯低于病毒感染對照組，病毒抑制率達(dá)91.6%，在病毒感染同時(shí)加藥對病毒的抑制率可達(dá)98.5%。感染后持續(xù)用藥能使不同培養(yǎng)天數(shù)的鴨肝細(xì)胞內(nèi)的DHBV核酸降低60.5%～96.6%;氧化苦參堿與DHBV共孵育后，可以使病毒感染力下降69.6%。苦參素在150 mg/kg組對乙型肝炎病毒感染有可重復(fù)的顯著治療效果，300 mg/kg 組有較好的效果，75 mg/kg 組無抑制作用［25，26］。

4.2 槐定堿與槐果堿 槐定堿與槐果堿主要來源于豆科植物苦豆草Sophora alopecuroidos L.的地上部分，其在結(jié)構(gòu)上只相差2個(gè)H原子。聶紅明等［27］對槐定堿與槐果堿體外抗HBV的活性研究結(jié)果表明，槐定堿對HBsAg和HBeAg的IC50分別為0.339 mmol/L和0.356 mmol/L，且毒性較低。而槐果堿對HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg的IC50只有4.9 μmol/L，雖其對HBeAg的抑制活性不高，但明顯優(yōu)于拉米夫定［28］。

4.3 漢防己甲素 漢防己甲素是從防己Stephania tetrandra中提取的一種生物堿，它能抑制肝細(xì)胞內(nèi)DNA及膠原合成，不同劑量的漢防己甲素對四氯化碳所致肝纖維化大鼠治療后證實(shí)可防止肝損傷后肝細(xì)胞變性壞死，抑制成纖維細(xì)胞增生，減少ECM合成，而抗肝纖維化［29］。

4.4 小檗堿 Romero等對小檗堿體外抗HBV的活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)作用21 d后，其對HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg及HBV DNA的IC50分別為11 μmol/L和90 μmol/L，具有明顯的抑制作用。但小檗堿毒性相對較高，對細(xì)胞生長的半數(shù)抑制濃度為10 μM，屬于毒性較高的活性化合物［30］。

4.5 巖黃連總堿 研究表明從罌栗科植物石生黃堇Corydalis saxicola(巖黃連)中分得的巖黃連總生物堿具有抗HBV活性［31］。

5 多糖

5.1 豬苓多糖 從多孔菌科豬苓中提取的豬苓多糖具有提高機(jī)體免疫力促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)肝功能，并能抑制病毒的復(fù)制。豬苓多糖與其它藥物聯(lián)合使用時(shí)，可以提高療效［32］。

5.2 香菇多糖 從香菇子實(shí)體中分離出來的活性多糖可用于乙肝治療，主要與其免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。采用藻酸雙酯鈉與香菇多糖治療乙肝結(jié)果HBsAg陰轉(zhuǎn)率8%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率67%，HBcAb IgM陰轉(zhuǎn)率50% ，HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率 62% ，且作用持久［33，34］。

5.3 大蒜多糖 近來研究表明從大蒜球根中提取分離出大蒜多糖A、B、C均有護(hù)肝作用且安全、低毒，均可抑制HepG2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg并成劑量依賴性。但對HBeAg的分泌則均無明顯抑制作用［35］。

5.4 海藻多糖 紫球藻培養(yǎng)液通過離心、濃縮、透析、醇析、脫蛋白、冷凍干燥等步驟從中分離出胞外多糖，采用ELISA顯示紫球藻胞外多糖對HepG2.2.15細(xì)胞分泌的HBeAg有不同程度的抑制作用［36］。羊棲菜多糖、人參多糖、云芝多糖、黃芪多糖等也可通過提高機(jī)體免疫來達(dá)到抑制乙肝病毒作用［37］。此外山豆根多糖進(jìn)硫酸化修飾能提高對乙型肝炎病毒細(xì)胞轉(zhuǎn)染的HepG2.2.15細(xì)胞培養(yǎng)液中HBeAg、HBsAg 的抑制作用［38］。

6 其他成分

訶子為蒙醫(yī)中的常用藥物，訶子中的活性成分沒食子酸和訶子酸有抗病毒作用。使用酶聯(lián)免疫吸附檢測(ELISA)技術(shù)對沒食子酸水溶液進(jìn)行了抗HBsAg和HBeAg的實(shí)驗(yàn)研究，通過 P/N(陰性/陽性)比值變化，證實(shí)了沒食子酸的確具有抗HBsAg和 HBeAg 作用［39］。獐牙菜中的內(nèi)酯［40，41］、狹基線紋香茶菜Isodon lophanthoides var.gerardianus中的雙萜化合物isolophanthins A-D［42］等也具有抗HBV活性。

由中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍等陰干全皮中提取的水溶性制劑華蟾素能促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)，保護(hù)肝細(xì)胞膜。研究表明華蟾素提高機(jī)體免疫力，抑制HBV mRNA表達(dá)從而抑制HBV復(fù)制，具有較強(qiáng)的抗病毒作用［43，44］。

7 展望

病毒性乙型肝炎作為一種病毒感染性疾病，主要與病毒感染和免疫力低下有關(guān)。病毒復(fù)制是發(fā)病的條件，機(jī)體免疫力低下是病情持續(xù)的重要原因。作為治療的措施策略主要包括免疫調(diào)節(jié)和抗病毒治療。中藥及天然藥物具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)作用的優(yōu)勢。目前已從天然藥物中篩選獲得許多有抗HBV活性的化合物及有效部位，并且具有免疫調(diào)節(jié)活性，如多糖、皂苷類化合物。當(dāng)前需要解決的問題是盡快明確這些抗HBV中藥的活性物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制，并與已有的抗HBV藥物進(jìn)行比較，結(jié)合高通量篩選體系，尋找高效安全的抗乙型肝炎病毒的活性成分，必要時(shí)根據(jù)傳統(tǒng)組方進(jìn)行組分配伍研究。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展并與祖國醫(yī)藥日益緊密結(jié)合，中藥防治病毒性乙型肝炎將會(huì)有更好的前景。

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