王 勤，崔 嵐（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥劑科，上海200001）

［本文編輯］陽凌燕

布洛芬（ibuprofen）是具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的類固醇抗炎藥，在臨床上廣泛應(yīng)用于緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、痛風性關(guān)節(jié)炎等急性發(fā)作期或持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫痛。近年來，針對某些特殊病人的需求及疾病特點，類固醇抗炎藥越來越多地被開發(fā)成口腔崩解片的新劑型［1］?？谇槐澜馄菍⑺幤谏嘞?，無需水沖服就能在口腔中崩解的劑型。布洛芬為難溶性藥物，且具有苦味，制成崩解片后會影響病人用藥的順應(yīng)性，因此必須對其進行掩味處理。

熱熔擠出（hot－melt extrusion）技術(shù)是通過單螺桿或雙螺桿的擠出，將原料藥、載體材料同時混合，熔融成型，由于其強烈的混合與剪切作用，藥物與載體材料由多相狀態(tài)轉(zhuǎn)為單相狀態(tài)，使藥物以分子狀態(tài)存在于載體材料中［2］。本研究利用熱熔擠出技術(shù)將布洛芬與載體材料Eudragit EPO制成固體分散體，以增加它的溶出度，同時，布洛芬分子中的陰離子基團與Eudragit EPO分子中的陽離子基團以氫鍵結(jié)合，能掩蓋布洛芬的苦味。

1 儀器和試藥

熱熔擠出儀（美國ThermoFisher Scientific公司）；ZRS－8G溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；DSC822e型差示掃描量熱儀（瑞士 Mettler－Toledo公司）；XRD－600度粉末衍射儀（日本島津公司）；1200系列高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；布洛芬原料藥（巨化集團公司制藥廠，批號1004016，含 量 99.9%）；Eudragit EPO（德 國Degussa公司，批號 B051004081）；布洛芬片（規(guī)格100mg／片，山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，批號090605）。

2 方法和結(jié)果

2.1 固體分散體的制備 取布洛芬原料藥和Eudragit EPO，以1∶1.5（w／w）混合均勻，加入熱熔擠出儀的加料斗中，由于布洛芬的熔點約75℃，而Eudragit EPO的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度約50℃，故設(shè)定熱熔擠出儀溫度為80℃，螺桿轉(zhuǎn)速為30r／min，扭矩為20N·cm。熔融物擠出后由機頭模孔以條狀物形狀擠出，冷卻至室溫，粉碎，過80目篩，即成布洛芬固體分散體。

2.2 差示掃描量熱分析 取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥、Eudragit EPO、載體材料的物理混合物適量，分別置于差示掃描量熱儀的鋁坩堝內(nèi)，以空鋁坩堝為參比，以10℃／min的升溫速率，從45℃掃描到130℃。掃描結(jié)果見圖1。由熱分析曲線圖可知，布洛芬在75℃有一特征吸收峰，物理混合物中在此處仍然存在該吸收峰，而固體分散體中該吸收峰消失，表明藥物原有的晶體結(jié)構(gòu)被抑制，布洛芬以無定形或分子狀態(tài)存在。

圖1 布洛芬的差示掃描量熱分析圖Figure 1 Differential scanning calorimetry thermograms of ibuprofen

2.3 粉末X射線衍射分析 取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥、Eudragit EPO、載體材料的物理混合物適量，分別填充于X射線衍射儀的樣品皿中，分析固體分散體中藥物的分散狀態(tài)。實驗條件為：Cu靶，40kV電壓，30mA電流，發(fā)散狹縫＝防散射狹縫＝1°，接收狹縫＝0.3mm，掃描速度2°／min，步寬0.02°，掃描范圍3°～50°。分析后繪制X射線衍射圖見圖2。布洛芬原料藥存在明顯的特征衍射峰；載體材料Eudragit EPO未見明顯衍射峰；在物理混合物中，布洛芬所有的衍射峰均有顯現(xiàn)，說明藥物仍以晶體狀態(tài)存在；在固體分散體中，布洛芬晶體的特征峰全部消失，表明在固體分散體中，布洛芬以無定形或分子狀態(tài)存在。

圖2 布洛芬的X射線衍射圖Figure 2 Photograms of X－ray diffraction patterns of ibuprofen

2.4 溶出度測定 精密稱取布洛芬固體分散體、布洛芬原料藥和載體材料的物理混合物，取市售布洛芬片劑（均含布洛芬100mg），分別進行溶出度實驗。參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅩC 第一法，轉(zhuǎn)速為100r／min，溫度（37±0.5）℃。在開始的2h內(nèi)，溶出介質(zhì)為0.1mol／L鹽酸溶液750ml；2h后，加入250ml已保溫至（37±0.5）℃的0.25mol／L磷酸鈉溶液，最終溶出介質(zhì)的pH 為7.2。在30、60、120、125、135、145、160、180min時分別取樣5ml，溶液經(jīng)0.45μm 微孔濾膜過濾，作為供試品。按《中華人民共和國藥典》2010年版二部布洛芬項下含量測定的方法測定，計算溶出量，溶出曲線見圖3。由于布洛芬在0.1mol／L鹽酸溶液中不溶解，所以在開始的2h內(nèi)，3種樣品的溶出度均不大。2h后溶出介質(zhì)改為磷酸鹽緩沖液，由于布洛芬的高度分散狀態(tài)使固體分散體中藥物的比表面積顯著增大，因此溶出度明顯大于物理混合物和市售布洛芬片劑。

2.5 掩味效果考察 為了考察布洛芬固體分散體的掩味效果，選擇健康志愿者12名，均為男性，平均年齡24.3歲，平均體重62.4kg。按隨機數(shù)字表法隨機分成3組，每組4人。每組分別取布洛芬固體分散體、物理混合物、原料藥（分別含布洛芬100mg），含在口中，保留2min后吐掉，在服藥前后均用100ml溫水漱口。給藥后的30s，1、2min記錄口中的味道。以無味道、輕微苦味、苦味、強烈苦味的標準評分為0、1、2、3分［3］。15min后，各組輪換不同的藥物，記錄味覺的評分結(jié)果。掩味試驗結(jié)果見表1。

圖3 布洛芬固體分散體、物理混合物和市售片劑的累積溶出曲線圖Figure 3 Photograms of cumulative release curves of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and marketed tablets

表1 布洛芬固體分散體、物理混合物和原料藥的掩味效果評分Table 1 Taste－masking evaluation of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and raw materials（n＝12，，分）

表1 布洛芬固體分散體、物理混合物和原料藥的掩味效果評分Table 1 Taste－masking evaluation of ibuprofen solid dispersions，physical mixtures and raw materials（n＝12，，分）

30s 1min 2min布洛芬固體分散體藥物0.25±0.45 0.16±0.39 0.33±0.49布洛芬物理混合物 2.75±0.45 2.67±0.49 2.83±0.39布洛芬原料藥2.83±0.39 2.91±0.29 2.91±0.29

布洛芬固體分散體苦味的評分值明顯低于物理混合物和原料藥，達到了很好的掩味效果。這可能是由于布洛芬的羧基提供H＋，Eudragit EPO結(jié)構(gòu)中的二甲氨基為H＋受體，兩者發(fā)生作用，以氫鍵結(jié)合，掩蓋了布洛芬的苦味。

3 討 論

熱熔擠出技術(shù)由于操作簡便，易于控制，不需要有機溶劑等特點，在制備藥物速釋、緩釋劑型中有越來越多的應(yīng)用［4，5］。本研究用熱熔擠出技術(shù)掩蓋布洛芬的苦味，不同于市售制劑用包糖衣、薄膜衣掩味，可以避免許多復雜的包衣工藝，且達到了很好的效果，為布洛芬口崩片的制備打下了基礎(chǔ)。

在固體分散體的制備中，Eudragit EPO用量越多，布洛芬溶出越快，掩味效果越強。但市售布洛芬制劑規(guī)格至少為100mg，如果載體材料用量太多，最后制劑的質(zhì)量就會很大?？紤]到既要達到本實驗?zāi)康?，又要盡量提高載藥量的要求，選擇布洛芬和Eudragit EPO用量比例為1∶1.5（w／w）。

布洛芬固體分散體的含量測定方法參照《中華人民共和國藥典》2010年版二部，以Agilent C18（250mm×4.6mm，5μm）為色譜柱，乙酸鈉緩沖液（pH 2.5）－乙腈（40∶60）為流動相，流速為1ml／min，檢測波長為263nm。取布洛芬原料藥適量，以乙醇溶解并以流動相稀釋，配制系列標準溶液，分別精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以峰面積（A）對布洛芬濃度（c）進行線性回歸，得回歸方程為A＝2.202 1c－2.587 7，r＝0.999 9。結(jié)果布洛芬在5～250μg／ml的濃度范圍有良好的線性關(guān)系。固體分散體含量測定的日內(nèi)、日間精密度和回收率均在規(guī)定范圍內(nèi)，說明該測定方法是可靠的。

在溶出度檢查中，《中華人民共和國藥典》2010年版規(guī)定溶出介質(zhì)采用pH7.2的磷酸鹽緩沖液。本研究中，由于載體材料Eudragit EPO為胃溶型材料，在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中不溶解，而在0.1mol／L鹽酸溶液中，布洛芬又不能溶解。所以，單一的溶出介質(zhì)無法準確比較不同制劑中布洛芬的溶出度。因此，改為先用0.1mol／L的鹽酸，再換為磷酸鹽緩沖液的溶出介質(zhì)進行測定，就能很好地解決這一問題，而且這樣的設(shè)計更符合體內(nèi)胃腸道的真實生理環(huán)境。

［1］王曉明，陰元魁.雙氯芬酸鈉－β－環(huán)糊精包合物口腔速崩片的處方及制備工藝研究［J］.中國藥房，2011，22（5）：428－430.Wang XiaoMing，Yin YuanKui.Study on the formula and preparation technology of diclofenac sodium－β－CD inclusion complex orally disintegrating tablets［J］.Chin Pharmacy，2011，22（5）：428－430.Chinese with abstract in English.

［2］王君君，趙會英.熱熔擠出法制備不同載體系統(tǒng)布洛芬緩釋制劑［J］.北京化工大學學報，2008，35（2）：68－72.Wang JunJun，Zhao HuiYing.Hot melt extrusion sustainedrelease dosage forms of ibuprofen［J］.J Beijing Univ Chem Techn，2008，35（2）：68－72.Chinese with abstract in English.

［3］Gryczke A，Schminke S，Maniruzzaman M，etal.Development and evaluation of orally disintegrating tablets（ODTs）containing ibuprofen granules prepared by hot melt extrusion［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2011，86（2）：275－284.

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［5］Fukuda M，Miller D A，Peppas N A，etal.Influence of sulfobutyl etherβ－cyclodextrin（Captisol）on the dissolution properties of a poorly soluble drug from extrudates prepared by hot－melt extrusion［J］.Int J Pharm，2008，350（1－2）：188－196.