劉曉紅 白云娥 陳 益 楊曉文 徐彥杰 仇麗霞△

醫(yī)藥學(xué)研究領(lǐng)域中存在大量的多目標(biāo)優(yōu)化分析問題〔1〕，如藥物有效成分最優(yōu)提取條件、分子生物學(xué)最優(yōu)試驗(yàn)條件、公共衛(wèi)生資源的最優(yōu)分配、診斷試驗(yàn)最優(yōu)決策值、疾病最優(yōu)治療方案等。

傳統(tǒng)的方法是將多目標(biāo)問題轉(zhuǎn)化為一個(gè)或一系列的單目標(biāo)優(yōu)化問題來完成，如加權(quán)法、約束法、目標(biāo)規(guī)劃法、極小極大法等，但這些方法都存在極大的主觀性或局部最優(yōu)的缺陷;而且，它只提供了唯一解，往往僅在某一個(gè)目標(biāo)上是最優(yōu)的，不能保證所有目標(biāo)都存在最優(yōu)解，多目標(biāo)優(yōu)化是長(zhǎng)期困擾運(yùn)籌學(xué)理論界的一個(gè)有待攻關(guān)的問題。

進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化時(shí)我們希望找到一組可供選擇、非受控的解方案集，當(dāng)考慮所有目標(biāo)時(shí)，搜索空間中沒有其他方案能優(yōu)于它，這樣的解方案集我們稱為Pareto最優(yōu)解集〔1－3〕。Pareto最優(yōu)解集不是由人來主觀判斷而是根據(jù)多目標(biāo)問題優(yōu)化解的自身特性來搜索的多目標(biāo)有效解集，可以為決策者提供多種可供選擇的方案。在基于Pareto方法的多目標(biāo)進(jìn)化算法中，帶精英策略的非支配排序遺傳算法NSGA-Ⅱ(elitist non-dominated sorting genetic algorithm，NSGA)是最為有效的，它是在第一代非支配排序遺傳算法NSGA的基礎(chǔ)上改進(jìn)而來，因此又稱為改進(jìn)非劣分類遺傳算法(nondominated sorting genetic algorithmⅡ)。

NSGA-Ⅱ〔4〕是迄今為止最優(yōu)秀的進(jìn)化多目標(biāo)優(yōu)化算法之一。它的主要優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾方面:①NSGA-Ⅱ利用分級(jí)的快速非支配解排序方法將計(jì)算復(fù)雜度由(mN3)降到(mN2);②提出了擁擠距離的概念，采用擁擠距離比較算子代替NSGA中的適應(yīng)度共享方法來標(biāo)定快速非支配排序后同級(jí)中不同元素的適應(yīng)度值，同時(shí)使當(dāng)前Pareto前沿面中的個(gè)體能夠擴(kuò)展到整個(gè)Pareto前沿面，并盡可能地均勻遍布;③引入了精英保留機(jī)制，經(jīng)選擇后參加繁殖的個(gè)體所產(chǎn)生的后代與其父代個(gè)體共同競(jìng)爭(zhēng)來產(chǎn)生下一代種群，因此有利于保持優(yōu)良的個(gè)體，提供種群的整體進(jìn)化水平。

本課題已對(duì)NSGA-Ⅱ的效果和程序進(jìn)行了可靠性測(cè)試，認(rèn)為NSGA-Ⅱ的效果理想，程序可靠，可給出合理的Pareto非劣解集以供研究者選擇，并應(yīng)用NSGA-Ⅱ解決正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)〔5－9〕的多目標(biāo)藥物提取條件優(yōu)化問題。對(duì)于金蓮花總黃酮醇提取工藝條件的試驗(yàn)數(shù)據(jù)〔10〕，用NSGA-Ⅱ搜索最優(yōu)提取條件，給出試驗(yàn)的Pareto非劣解集，并比較單目標(biāo)遺傳算法和多目標(biāo)NSGA-Ⅱ的結(jié)果，為藥物多目標(biāo)有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法，達(dá)到節(jié)省人力、物力、提高有效成分提取效率、降低研究成本的目的。

資料及方法

1.資料 在金蓮花有效成分醇提取工藝研究中，評(píng)價(jià)工藝條件的指標(biāo)有浸膏得率(%)和總黃酮含量(%)，影響工藝的因素有乙醇濃度(%)、提取時(shí)間(h)、提取次數(shù)(次)、溶媒量(倍)，每一個(gè)因素各取3個(gè)水平(表1)，按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)L9(34)進(jìn)行9次試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表2。該研究要確定從3克金蓮花粗粉中提取兩個(gè)有效成份量均最大時(shí)的工藝條件。

2.模型建立方法

對(duì)兩個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)選用逐步回歸方法篩選變量，分別建立二次型回歸模型。

表1 金蓮花總黃酮醇提取工藝的因素與水平

表2 金蓮花總黃酮醇提取工藝正交試驗(yàn)L9(34)結(jié)果

3.單目標(biāo)及多目標(biāo)遺傳算法的參數(shù)設(shè)置

分別以浸膏得率、總黃酮含量為目標(biāo)函數(shù)，用單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件:初始種群=40、單點(diǎn)交叉概率=0.80、單點(diǎn)變異概率=0.05、最大進(jìn)化代數(shù)=100，分別進(jìn)行10次隨機(jī)搜索。以浸膏得率、總黃酮含量為子目標(biāo)，NSGA-Ⅱ進(jìn)行兩目標(biāo)優(yōu)化:初始種群=120、單點(diǎn)交叉概率=0.80、單點(diǎn)變異概率=0.05、最大進(jìn)化代數(shù)=100，給出20種方案。

4.軟件及統(tǒng)計(jì)分析方法

利用課題組編寫的Matlab2009a外掛SGALAB工具箱beta5008完成遺傳算法尋優(yōu);SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

結(jié) 果

1.子目標(biāo)函數(shù)的模型擬合

浸膏得率的回歸方程為:^y1=15.679+0.035x1x2+0.656x3x4(F=51.03，P=0.0002，R2=94.45%);總黃酮含量的回歸方程為:^y2=1.417+2.108x3+0.003x1x4+0.115x2x4(F=22.54，P=0.0025，R2=93.11%)

2.單目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件

由表3可知，4號(hào)方案和7號(hào)方案搜索得到的浸膏得率達(dá)到較高水平，研究者可根據(jù)實(shí)際情況選擇4號(hào)或7號(hào)方案搜索得到的最優(yōu)條件，也可選擇10次搜索的平均水平。

圖1為表4中10號(hào)方案的歷代適應(yīng)度曲線，我們可以看到，在5代后浸膏得率的最大適應(yīng)度基本穩(wěn)定在40%的水平上，20代后最小適應(yīng)度、平均適應(yīng)度也穩(wěn)定下來，搜索達(dá)到了較好的效果。

表3 浸膏得率最優(yōu)提取條件

圖1 浸膏得率歷代適應(yīng)度曲線

圖2 總黃酮含量歷代適應(yīng)度曲線

表4 總黃酮含量最優(yōu)提取條件

從表4可知，8號(hào)方案和9號(hào)方案比較理想。研究者可以根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行合理的選擇。

圖2為表4中10號(hào)方案的歷代適應(yīng)度曲線，可以看到，在5代后總黃酮含量的最大適應(yīng)度穩(wěn)定在大約12%的水平上，10代以后最小、平均適應(yīng)度也基本穩(wěn)定在12%的水平上，搜索達(dá)到了穩(wěn)定的狀態(tài)。

3.單目標(biāo)遺傳算法最優(yōu)提取條件比較

由上述單目標(biāo)遺傳算法搜索的最優(yōu)提取條件可知，2個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)各自的最佳提取條件不盡相同。由此可知若要使2個(gè)目標(biāo)分別得到最大，則需要進(jìn)行折衷處理，避免某一個(gè)目標(biāo)最大，其他目標(biāo)較差的情況出現(xiàn)。

4.兩目標(biāo)NSGA-Ⅱ搜索Pareto非劣解方案(表5)

表5 兩目標(biāo)NSGA-ⅡPareto非劣解方案

由表5可知:10號(hào)方案的浸膏得率和總黃酮含量到達(dá)最高，其優(yōu)化條件為70%乙醇濃度，提取時(shí)間1.5小時(shí)，提取次數(shù)3次，12倍溶媒量。研究者可選擇10號(hào)方案，也可選擇搜索結(jié)果的平均水平作為最優(yōu)提取條件。

圖3、圖4為其中一個(gè)方案的世代進(jìn)化圖，可以看出:在進(jìn)化大約3代后浸膏得率、總黃酮含量最大適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，在進(jìn)化大約10代后平均適應(yīng)度達(dá)到穩(wěn)定，分別反映了NSGA-Ⅱ具有較好的收斂性和動(dòng)態(tài)性能。

5.單目標(biāo)遺傳算法與NSGA-Ⅱ兩目標(biāo)遺傳算法搜索最優(yōu)提取條件(解方案)比較(表6)

圖3 NSGA-Ⅱ MAX Fitness—Generation

圖 4 NSGA-Ⅱ MEAN Fitness—Generation

由表6可知，NSGA-Ⅱ多目標(biāo)遺傳算法所到達(dá)的目標(biāo)函數(shù)值都小于單目標(biāo)的目標(biāo)函數(shù)值，因?yàn)槎嗄繕?biāo)優(yōu)化時(shí)將各子目標(biāo)進(jìn)行折衷處理，盡可能獲得各子目標(biāo)最大的解。NSGA-Ⅱ多目標(biāo)遺傳算法在主要目標(biāo)上達(dá)到了單目標(biāo)最大函數(shù)值的90%以上，效果非常滿意。兩目標(biāo)遺傳算法可以避免單目標(biāo)遺傳算法的人為主觀性，可客觀地給出金蓮花醇提取工藝的最優(yōu)提取條件，從而驗(yàn)證了雙目標(biāo)遺傳算法最優(yōu)條件搜尋的客觀合理性。

表6 單目標(biāo)與NSGA-Ⅱ兩目標(biāo)Pareto非劣解方案的比較

6.金蓮花醇提取最優(yōu)條件的驗(yàn)證試驗(yàn)

按優(yōu)化的金蓮花醇提取工藝:70%乙醇濃度、提取時(shí)間1.5小時(shí)、提取次數(shù)3次、12倍溶媒量，重復(fù)進(jìn)行兩次試驗(yàn)。分別以浸膏得率和總黃酮含量為考察指標(biāo)，對(duì)優(yōu)選的醇提取工藝回代結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果見表7。

表7 金蓮花醇提取優(yōu)化工藝回代試驗(yàn)結(jié)果的平均水平比較

采用兩目標(biāo)遺傳算法優(yōu)選的醇提取工藝條件，所得的浸膏得率及總黃酮含量均高于正交試驗(yàn)中的最高結(jié)果，說明兩目標(biāo)遺傳算法篩選出的最優(yōu)提取條件較合理。

討 論

NSGA-Ⅱ在正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物最優(yōu)提取條件選擇的應(yīng)用是滿意的，為研究提供了可供選擇的方案，在主要目標(biāo)上達(dá)到了單目標(biāo)最大函數(shù)值的90%以上，確定的最優(yōu)提取條件的效果高于正交試驗(yàn)中任何一個(gè)方案;NSGA-Ⅱ?yàn)樗幬锒嗄繕?biāo)有效成分最優(yōu)提取條件的選擇提供可行的方法，達(dá)到節(jié)省人力、物力，提高有效成分提取效率，降低研究成本的目的。

本文提供的非劣解應(yīng)該在試驗(yàn)中進(jìn)行2～3次試驗(yàn)，以驗(yàn)證其優(yōu)化效果。本課題為正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)最優(yōu)條件選擇提供了合理的方法，此法可以推廣到均勻試驗(yàn)設(shè)計(jì)、析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1．崔遜學(xué)．多目標(biāo)進(jìn)化算法及應(yīng)用．北京:國(guó)防工業(yè)出版社，2006．

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6．方開泰，馬長(zhǎng)興，李長(zhǎng)坤，等．正交設(shè)計(jì)的最新發(fā)展和應(yīng)用(Ⅰ)—-回歸分析在正交設(shè)計(jì)的應(yīng)用．?dāng)?shù)理統(tǒng)計(jì)與管理，1999，18(2):44-49．

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9．方開泰，等．正交設(shè)計(jì)的最新發(fā)展和應(yīng)用(Ⅳ)—-正交設(shè)計(jì)的投影性質(zhì)．?dāng)?shù)理統(tǒng)計(jì)與管理，1999，18(3):35-43．

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