陳 濤，吳金星，劉金華，李岱容，吳亞梅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400016）

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一，呼吸困難是其標(biāo)志性癥狀。吸入支氣管擴張劑是減輕穩(wěn)定期COPD患者癥狀，改善其生活質(zhì)量最主要的措施。研究[1]顯示，長效抗膽堿能支氣管舒張藥物——噻托溴銨相較于短效同類藥物異丙托溴銨，其支氣管擴張作用更強大、更持久，更能顯著改善COPD患者的肺功能和臨床癥狀，提高運動耐力，減少急性加重期住院次數(shù)和時間。筆者采用隨機、單盲、平行對照的試驗設(shè)計，比較長效（噻托溴銨）、短效（異丙托溴銨）抗膽堿能藥治療輕中度穩(wěn)定期COPD患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2006年5月－2007年9月門診42例輕、中度穩(wěn)定期COPD患者，均為Ⅰ、Ⅱ級穩(wěn)定期COPD患者，均符合2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的COPD診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。所有患者入選前未使用過噻托溴銨；均排除患有支氣管哮喘、支氣管擴張癥；試驗前4周內(nèi)無COPD加重及呼吸道感染；無青光眼、前列腺增生癥，無嚴(yán)重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神??；對噻托溴銨、阿托品及其衍生物無過敏史。

1.2 分組及治療方法

入選患者應(yīng)用隨機數(shù)字表分配為噻托溴銨組和異丙托溴銨組。第1周為篩選洗脫期，患者均停用原有COPD藥物，維持原有茶堿緩釋膠囊治療，按需使用沙丁胺醇氣霧劑。第2～13周為治療期，噻托溴銨組使用噻托溴銨干粉劑膠囊（18 μg，qd，吸入，用藥時間：上午9：00－10：00），異丙托溴銨組使用異丙托溴銨氣霧劑（40 μg，qid，吸入）。入選后患者不能合并使用糖皮質(zhì)激素、麻黃堿類、長效β2受體激動藥以及其他膽堿能阻滯藥，如遇患者的病情需要，可使用β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物，所使用的藥物和劑量均作相關(guān)記錄。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能 使用德國耶格Master Scope肺功能儀，在篩選洗脫期結(jié)束時，即用藥前、用藥6周末和12周末分別測定患者的第1秒用力肺活量（FEV1）谷值及其占預(yù)計值的百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC%，吸氣峰流速（PEF）及其占預(yù)計值的百分比（PEF%）。同一患者的肺功能測定均在其當(dāng)天用藥前1 h進行，檢測前至少6 h內(nèi)未使用短效β2受體激動藥，12 h內(nèi)未使用茶堿類藥物，肺功能測試后方使用當(dāng)天的研究藥物。

1.3.2 臨床COPD問卷調(diào)查 在用藥前、用藥6周末和12周末，患者獨立完成臨床COPD調(diào)查問卷（the clinical COPD questionnaire，CCQ），采用有關(guān)文獻[3]的評價方法評估患者的生活質(zhì)量，并細分為呼吸系統(tǒng)癥狀評分（癥狀評分）、機體功能評分（功能評分）以及精神狀態(tài)評分（心理評分）。

1.3.3 安全性觀察指標(biāo) 研究期間發(fā)生的不良事件，研究開始及結(jié)束時的體格檢查，心電圖及實驗室檢查（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、肌酐、尿素氮、血常規(guī)及尿常規(guī)）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 10.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計、分析。數(shù)據(jù)以±s表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較

治療前，2組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。研究中脫落1例，系噻托溴胺組患者，為自愿退出。最終納入41例（噻托溴銨組20例，異丙托溴胺組21例）。

2.2 肺功能結(jié)果

2組用藥前、用藥6周末和12周末肺功能比較見表2。

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

表1 2組一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）性別/n（男性/女性）19/218/2年齡/歲62.24±4.7362.25±5.72吸煙史（包/年）18.31±17.9622.79±14.32體重指數(shù)22.20±3.3123.08±3.90嚴(yán)重程度/n（輕/中）10/1111/9病程/年11.19±6.9411.65±6.18

表2 2組用藥前、用藥6周及12周末肺功能比較（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

表2 2組用藥前、用藥6周及12周末肺功能比較（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

各項指標(biāo)FEV1/L FEV1/FVC（%）FEV1占預(yù)計值的百分比/%FVC/L PEF/L·s－1PEF占預(yù)計值的百分比/%FEV1差值/L FVC差值/L PEF差值/L·s－1異丙托溴銨組用藥前1.128±0.35841.276±9.87341.28±9.8732.341±0.4682.930±1.17538.71±13.46---6周1.167±0.41742.70±12.9442.70±12.942.380±0.5472.997±1.55839.82±19.390.039±0.1500.037±0.3080.543±0.96712周1.111±0.36540.92±11.5540.92±11.552.379±0.5322.982±1.43848.50±17.76-0.017±0.1800.267±0.1990.039±0.843噻托溴銨組用藥前1.236±0.31050.23±7.0345.83±10.3492.469±0.5493.262±1.16843.26±14.38---6周1.260±0.32350.07±6.3047.21±11.662.525±0.5933.251±1.02443.64±13.330.025±0.2030.056±0.3550.011±0.683Δ12周1.412±0.38152.66±13.3052.66±13.302.677±0.6503.720±0.98950.02±12.890.176±0.1830.208±0.3040.408±0.431

由表2可知，用藥第6周末，2組間各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥第12周末，2組間FEV1、FEV1占預(yù)計值的百分比、FVC、PEF、FEV1差值、PEF差值比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。異丙托溴銨組用藥第6周、第12周各指標(biāo)與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；用藥第12周與第6周比較，各指標(biāo)間亦無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。噻托溴銨組FEV1、FVC、PEF與治療前基線值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；第12周FEV1、FVC、PEF與第6周比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

與基線值比較，噻托溴銨組在治療12周末FEV1、FVC及PEF差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而異丙托溴銨組則無顯著變化；2組肺功能各指標(biāo)改變差值比較，僅治療12周末FEV1（分別為17、176 mL）、PEF差值（分別為39、408 mL·s－1）差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但FVC差值（分別為267、208 mL）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 CCQ問卷評分

2組CCQ問卷調(diào)查評分見表3。

由表3可知，用藥前2組CCQ總分及癥狀、功能和心理各項評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。異丙托溴銨組第6周末癥狀、心理評分及第12周末癥狀評分與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、心理評分及第12周末CCQ總分和癥狀、功能、心理評分與用藥前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與異丙托溴銨組比較，噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、功能評分及第12周末癥狀、功能、心理評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。另外，噻托溴銨組第6周末CCQ總分和癥狀、心理評分及12周末CCQ總分和癥狀、功能、心理評分的用藥前、后下降值與異丙托溴銨組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。第12周末異丙托溴銨組與第6周末CCQ總分下降值比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；第12周末噻托溴銨組與第6周末癥狀、功能、心理評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。2組用藥前、后CCQ評分下降值比較見表4。

表3 2組CCQ問卷調(diào)查評分比較（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

表3 2組CCQ問卷調(diào)查評分比較（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）用藥前總分2.67±0.9772.37±0.58癥狀2.84±0.962.58±0.72功能2.48±1.162.06±0.74心理2.79±1.422.65±0.976周末總分2.53±1.011.85±0.47癥狀2.10±1.082.04±0.66功能2.31±1.181.68±0.62心理2.12±1.301.93±0.8512周末總分2.27±0.961.45±0.40癥狀2.04±0.861.60±0.45功能2.08±1.231.33±0.52心理2.36±1.161.38±0.70

表4 2組用藥前后CCQ評分下降值比較（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

表4 2組用藥前后CCQ評分下降值比較（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

組別異丙托溴銨組（n＝21）噻托溴銨組（n＝20）6周末總分0.13±0.320.52±0.39癥狀0.14±0.720.55±0.42功能0.17±0.400.39±0.52心理0.26±0.540.73±0.7712周末總分0.40±0.290.93±0.40癥狀0.31±0.650.99±0.50功能0.39±0.440.74±0.51心理0.43±0.690.93±0.40

2.4 不良反應(yīng)

噻托溴銨組出現(xiàn)1例（5%）輕度口干，療程結(jié)束1周后回訪癥狀消失；異丙托溴銨組出現(xiàn)1例（4.8%）輕微胃部飽脹不適，持續(xù)約1周。均考慮為與研究用藥可能有關(guān)的不良反應(yīng)，但均未影響用藥。2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.01，P＝0.972）。2組患者治療前、后實驗室檢查及心電圖均未見異常。

3 討論

支氣管擴張劑通過松弛支氣管平滑肌來擴大支氣管內(nèi)徑，因而可改善氣流受限，是各級COPD患者控制癥狀的必備藥物。短效的抗膽堿能藥物異丙托溴銨氣霧劑，在我國已廣泛使用多年，具有起效時間短（5～15 min）的特點，尤其適合緩解夜間氣促癥狀。但因療效持續(xù)時間短（4～6h），需頻繁使用，造成患者規(guī)律用藥依從性較差。長效抗膽堿能藥噻托溴銨，對M1和M3型的受體的解離周期是異丙托溴銨的100倍，持續(xù)阻滯受體效應(yīng)半衰期可長達34.7 h[4]，使得每日1次用藥成為可能，對需終身用藥的COPD患者利于提高其依從性。肺功能FEV1是評估支氣管擴張程度的重要指標(biāo)，F(xiàn)VC則部分反映肺過度通氣。本研究結(jié)果顯示，用藥12周末，噻托溴銨組患者FEV1、FVC及PEF谷值均有顯著改善，而異丙托溴銨組其谷值無持續(xù)改善。國內(nèi)一項多中心臨床研究[5]亦發(fā)現(xiàn)，異丙托溴銨用藥后其平均FEV1谷值在治療2周時稍上升，至4周時則回落至基線附近；噻托溴銨谷值在治療2周時即較基線值明顯上升，而治療4周與2周時相似。本研究發(fā)現(xiàn)，治療6周末噻托溴銨組FEV1及PEF雖較基線值有增加，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可能與樣本量少有關(guān)，第12周末肺功能較異丙托溴銨組有顯著改善（P＞0.05）。本研究治療前FEV1/FVC均＜70%，提示患者存在氣流受限及肺過度通氣。治療結(jié)束時，噻托溴銨組增加肺活量的效應(yīng)更明顯，并減少了其肺過度通氣。

COPD是全身性疾病，患者不但受困于呼吸困難，而且受累于全身癥狀及精神狀態(tài)惡化，故治療上必須重視改善患者的生活質(zhì)量。CCQ問卷是針對COPD患者的臨床控制狀態(tài)的問卷[6]，相較于圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷（SGRQ）更簡便，僅包含10個問題，患者可在2 min內(nèi)完成。已有多項研究[6～8]在COPD患者中驗證了其評估的可靠性和有效性，且CCQ與SF-36、SGRQ具有高度關(guān)聯(lián)性。CCQ評分越高，則生活質(zhì)量越差。因此，本研究通過自填式的CCQ問卷對患者進行了調(diào)查，結(jié)果提示，用藥后同基線評估比較，異丙托溴銨組僅在第6周末癥狀、功能評分，第12周末癥狀評分方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；噻托溴銨組除第6周末功能評分外，其余評分均較基線值下降（P＜0.05）。與異丙托溴銨組比較，除第6周末功能評分外，噻托溴銨組CCQ總評分及各分項評分值均呈顯著下降（P＜0.05），提示噻托溴銨較異丙托溴銨更能改善患者的生活質(zhì)量，且隨著用藥時間的延長，其改善作用越明顯。

綜上所述，使用抗膽堿能受體拮抗藥治療輕、中度穩(wěn)定期COPD患者，與短效的異丙托溴銨比較，長效藥物噻托溴銨具有持久的支氣管舒張作用，能顯著改善肺功能，并提高患者的生活質(zhì)量。另外，其不良反應(yīng)輕微，僅1例出現(xiàn)輕度口干，提示該方案具有良好的安全性和耐受性。

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