趙 潤(rùn)，肖曉蕓，任 靜（綿陽(yáng)市婦幼保健院，四川綿陽(yáng) 621000）

新生兒硬腫癥（Sclenoedema neonatorum，SN）是一種以皮下脂肪硬化和水腫為主要臨床特征的疾病，因主要由寒冷損傷引起，故又名寒冷損傷綜合征（Cold injury syndrome）。該病占新生兒所患疾病的6.7%～24.9%。國(guó)內(nèi)報(bào)道重癥SN死亡率為48.9%，國(guó)外更是高達(dá)50%～75%[1]，因此合理、有效治療SN尤為重要。目前，臨床一般采取復(fù)溫、抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等方法進(jìn)行綜合治療。靜脈給予復(fù)方丹參注射液聯(lián)合維生素E局部按摩有較多臨床研究，但樣本量普遍較小。本研究擬采用循證醫(yī)學(xué)方法，全面收集相關(guān)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)估復(fù)方丹參注射液聯(lián)合維生素E在SN治療中的療效和安全性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT，不限制盲法實(shí)施情況，語(yǔ)種限制為中文和英文。

1.1.2 患者類型 納入SN患者診斷及分度標(biāo)準(zhǔn)符合《實(shí)用新生兒學(xué)》[2]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除對(duì)復(fù)方丹參注射液過(guò)敏的患兒或有凝血功能障礙的患兒。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組給予復(fù)溫、抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等常規(guī)綜合治療；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參注射液，同時(shí)在硬腫部位涂抹維生素E后局部按摩。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 納入研究至少報(bào)道以下指標(biāo)之一：顯效率（臨床癥狀于治療后5 d內(nèi)消失）、硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間、硬腫消退時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、藥物不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）（1978－2011.5）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）（1979－2011.5）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)VIP（1989－2011.5）、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)（Wanfang）（1986－2011.5）以及PubMed（1966－2011.5）、Cochrane圖書(shū)館（2011年第1期）。中文檢索詞：“新生兒硬腫癥”、“寒冷損傷綜合征”、“復(fù)方丹參”、“維生素E”、“隨機(jī)”；英文檢索詞：“sclenoedema neonatorum”、“cold injury syndrome”、“compound salvia”、“vitamin E”、“random”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

由2名研究者分別篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)。先由標(biāo)題和摘要排除明顯不符標(biāo)準(zhǔn)的研究，疑似研究獲取全文后進(jìn)一步排查。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括患者信息（樣本量、性別、是否早產(chǎn)兒、硬腫分度）、干預(yù)信息（給藥劑量、頻率、途徑）、研究質(zhì)量信息（隨機(jī)方法、隱藏分配、盲法、退出/失訪）、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果數(shù)據(jù)等。

質(zhì)量評(píng)價(jià)按照改良Jadad量表[3]進(jìn)行，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下：隨機(jī)序列恰當(dāng)為2分、不清楚為1分、不恰當(dāng)為0分；隱藏分組恰當(dāng)為2分、不清楚為1分、不恰當(dāng)為0分；盲法恰當(dāng)為2分、不清楚為1分、不恰當(dāng)為0分；退出/失訪描述了為1分、未描述為0分?？偡譃?分，1～3分產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大；4～7產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用Rev Man 5.2軟件進(jìn)行。設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.10[4]進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.10時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（Risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）合并分析；連續(xù)變量采用均數(shù)差（Mean different，MD）及其95%CI分析。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

經(jīng)過(guò)檢索和篩選，一共納入12項(xiàng)[5～16]符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT，受試者969例（試驗(yàn)組518例，對(duì)照組451例）。納入研究的常規(guī)治療主要采取復(fù)溫、抗感染、補(bǔ)液、糾正酸中毒等方式。納入研究Jadad評(píng)分都為3分。各研究主要存在問(wèn)題為隨機(jī)方法不詳細(xì)、隱藏分組不明確、未實(shí)施盲法。納入研究的主要信息詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的主要信息Tal 1 General information of included RCT

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 顯效率 11項(xiàng)研究[5～11，13～16]報(bào)道了顯效率結(jié)果，因存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.72，95%CI（1.38，2.15），P＜0.00001]。

2.2.2 硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間 4項(xiàng)研究[5，7，9，15]報(bào)道了患兒硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間，檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性后采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間顯著短于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.81，95%CI（－1.92，－1.70），P＜0.00001]。

2.2.3 硬腫消退時(shí)間 8項(xiàng)研究[5，7～9，11，12，14，15]報(bào)道了硬腫消退時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒硬腫消退時(shí)間明顯短于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－1.58，95%CI（－1.82，－1.33），P＜0.00001]。

2.2.4 體溫恢復(fù)時(shí)間 8項(xiàng)研究[5，7～9，11，12，14，15]報(bào)道了體溫恢復(fù)時(shí)間，各研究間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果，試驗(yàn)組患兒體溫恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.40，95%CI（－3.34，－1.46），P＜0.00001]。

圖1 2組顯效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of excellence rate of 2 groups

圖2 2組硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of scleredema improving time of 2groups

圖3 2組硬腫消退時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of scleredema regression time of 2groups

圖4 2組體溫恢復(fù)時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of body temperature regression time of 2groups

2.2.5 住院時(shí)間 4項(xiàng)研究[5，8，9，12]報(bào)道了住院時(shí)間，各研究間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患兒住院時(shí)間明顯少于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－2.95，95%CI（－3.55，－2.36），P＜0.00001]。

圖5 2組住院時(shí)間的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of hospitalization time of 2groups

2.3 藥物不良反應(yīng)

所有納入研究均報(bào)道在試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。復(fù)方丹參注射液為中藥注射劑，成分復(fù)雜、藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)困難，應(yīng)警惕不良反應(yīng)發(fā)生。有研究[17]報(bào)道，復(fù)方丹參注射液最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為變態(tài)反應(yīng)，其次還可能導(dǎo)致心律失常、血壓變化、腹瀉、肝腎損害、四肢痙攣等。此外，外用維生素E可能導(dǎo)致接觸性皮炎[18]。臨床在使用上述藥物過(guò)程中應(yīng)當(dāng)注意。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參注射液和維生素E外用對(duì)SN療效較好，顯效率、硬腫好轉(zhuǎn)時(shí)間、硬腫消退時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間等方面都優(yōu)于單純常規(guī)治療。

新生兒尤其是早產(chǎn)兒，體溫調(diào)節(jié)功能較差，皮膚較薄，皮下脂肪少，硬腫癥發(fā)病率較高；若不及時(shí)有效治療可能導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、腎功能衰竭、休克等，對(duì)患兒生命造成威脅。復(fù)方丹參注射液具有擴(kuò)張血管、抗凝、改善微循環(huán)、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用。局部按摩有利于促進(jìn)局部組織血液循環(huán)，加用具有抗氧化作用的維生素E，能夠有效減少不飽和脂肪酸及維生素C的氧化、維持酶活性。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合使用對(duì)改善SN具有顯著療效。

本研究采用了循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了復(fù)方丹參注射液和維生素E聯(lián)合治療SN的臨床證據(jù)，納入總樣本量達(dá)969例。但本研究仍然存在一些不足：納入研究在隨機(jī)方法和隱藏分配方面報(bào)道不詳細(xì)，很難判斷選擇性偏倚風(fēng)險(xiǎn)；另外未實(shí)施盲法，也可能帶入研究者主觀判斷因素而高估試驗(yàn)組療效。因此，期望后續(xù)研究詳細(xì)報(bào)道研究過(guò)程，盡量將可能偏倚風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方丹參注射液和維生素E治療SN療效優(yōu)于單純常規(guī)治療，且安全性較好。

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