劉立立，陳路佳，占美，胡正波，盧海波（.解放軍第45醫(yī)院，成都600；.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都6004）

世界衛(wèi)生組織（WHO）對慢性支氣管炎的定義為臨床上以咳嗽、咳痰為主要癥狀，或伴有喘息，每年發(fā)病持續(xù)3個月，并連續(xù)2年或2年以上。如果肺功能檢查有氣流受限則歸為慢性阻塞性肺疾病（COPD）。COPD是一種急性加重的疾病，患病率和病死率呈逐年上升的趨勢[1]，已成為我國城市居民的第四大死亡原因，在農(nóng)村則成為首要死亡原因[2]。針對慢性支氣管炎和COPD的治療采用綜合療法，除減少危險因素外，針對臨床癥狀的對癥治療也非常關(guān)鍵?？忍底鳛樵摬≈饕Y狀之一，進行祛痰治療能夠及時緩解臨床癥狀，改善患者癥狀。標準桃金娘油為桃金娘科樹葉的標準提取物，主要成分為標準桃金娘油，含桉油精、檸檬烯等單萜，是含揮發(fā)油的黏液溶解劑，具有獨特的作用機制，能堿化、稀釋黏液，刺激支氣管纖毛擺動，促進痰液的溶解與排出[3]，從而有效改善患者癥狀。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法對標準桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD的隨機對照試驗（RCT）進行評價，以明確標準桃金娘油的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 RCT，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 納入對象均符合慢性支氣管炎和COPD診斷標準。排除對本類藥物過敏、妊娠或哺乳期婦女、長期酗酒及藥物濫用史，合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重并發(fā)癥或精神病患者。

1.1.3 干預(yù)措施 根據(jù)干預(yù)措施的不同分為2組進行比較。A組：常規(guī)治療+標準桃金娘油（試驗組）vs.常規(guī)治療（對照組）；B組：常規(guī)治療+標準桃金娘油（試驗組）vs.常規(guī)治療+其他藥物（對照組）。常規(guī)治療包括抗感染、使用解痙平喘藥、糾正水電解質(zhì)平衡及對癥支持治療等。其他藥物包括鹽酸氨溴索、鹽酸溴己新、舍雷肽酶及貝羚膠囊。

1.1.4 結(jié)局指標 總有效率、血氣分析（氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2））、肺功能（每秒用力呼氣容積（FEV1%））、臨床癥狀改善、急性發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館（2011年第3期）、EMbase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2011年10月。英文檢索詞：“gelomyrtol”、“myrtol”、“chronic bronchitis”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“randomized controlled trial”等；中文檢索詞：“標準桃金娘油”、“吉諾通”、“稀化黏素”、“慢性支氣管炎”、“慢性阻塞性肺疾病”、“隨機”、“對照”、“安慰劑”、“單盲”、“雙盲”、“三盲”、“盲法”等。

1.3 文獻篩查和資料提取

由2名研究者根據(jù)納入與排除標準選擇試驗，并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入文獻風(fēng)險偏倚參考Cochrane Handbook 5.10[19]的標準，包括：隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報道結(jié)果和其他潛在影響真實性的因素。若納入研究中失訪人數(shù)超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療（ITT）分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.10統(tǒng)計軟件進行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之，若存在異質(zhì)性（P＜0.1），應(yīng)先分析異質(zhì)性來源，若無明顯異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源時，可以采用隨機效應(yīng)模型；若存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，不能進行Meta分析時，則進行描述性分析。對于二分變量采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示；對于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得330篇中文文獻和56篇英文文獻。閱讀文題和摘要后，排除重復(fù)報道、動物實驗、回顧性研究，得到文獻26篇，通過閱讀全文進一步篩選，最終納入15項RCT，其中1篇為英文文獻，其余均為中文文獻，包括1617名患者，其中試驗組815例，對照組802例。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征與風(fēng)險偏倚評價詳見表1、表2。15項RCT中，有2項研究[4，18]報道了研究方法，有1項研究進行了ITT分析[18]，其余試驗未描述。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共有 11項研究[4～6，8～12，15～17]報道了總有效率。其中，3項研究[6，8，11]比較了常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療的總有效率，9項研究[4～6，9～10，12，15～17]比較了常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物的總有效率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10），故采用隨機效應(yīng)模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組治療慢性支氣管炎和COPD的總有效率明顯優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.24，95%CI（1.15，1.35），P＜0.00001]。

2.3.2 血氣分析（PaO2，PaCO2） 共有 7項研究[7，9～11，13～15]報道了血氣分析的結(jié)果，其中6項研究[9～11，13～15]均為短期治療，療程為7～20d，予以合并進行Meta分析；另1項研究[7]為長期治療，療程為6個月，予以描述性分析。將其中6項研究分成2個亞組分別進行Meta分析。（1）PaO2。常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療；常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物。異質(zhì)性分析P＜0.10，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組改善PaO2效果明顯優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝7.55，95%CI（4.60，10.50），P＜0.00001]。（2）PaCO2。常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療；常規(guī)治療+標準桃金娘油vs.常規(guī)治療+其他藥物。異質(zhì)性分析P＜0.1，采用隨機效應(yīng)模型分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組改善PaCO2分壓效果明顯優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝－5.46，95%CI（－6.69，－4.24），P＜0.00001]。

程一峰等[7]報道的為期6個月的長期臨床觀察也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，試驗組較安慰劑組可顯著提高PaO2，降低PaCO2，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3.3 肺功能 共有4項研究[7，8，13，14]報道了肺功能中FEV1%的結(jié)果，其中3項研究[8，13，14]均為短期治療，療程為14～20 d，予以合并進行Meta分析；另1項研究[7]為長期治療，療程為6個月，予以描述性分析。異質(zhì)性分析P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組較安慰劑組短期內(nèi)可明顯改善肺功能FEV1%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝7.27，95%CI（5.98，8.56），P＜0.00001]。

程一峰等[7]報道的為期6個月的長期臨床觀察也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，試驗組對比安慰劑組能明顯改善肺功能，提高FEV1%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究風(fēng)險偏倚評價結(jié)果Tab 2 Risk of bias of included studies

圖1 2組總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of total effective rate in 2groups

圖2 2組改善PaO2的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plots of Meta-analysis of PaO2improved in 2 groups

圖3 2組改善PaCO2的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plots of Meta-analysis of PaCO2decreased in 2groups

圖4 2組改善肺功能FEV1%%的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plots of Meta-analysis of FEV1%%improved in 2groups

2.3.4 癥狀體征改善 有 7項研究[5～7，9，13，14，18]報道了癥狀體征的改善，但由于統(tǒng)計結(jié)果不一致，未能進行合并，故進行描述性分析。吳劍波等[5]報道，試驗組在縮短停氧時間、癥狀體征消失時間及平均住院日方面顯著優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。劉龍等[6]研究顯示，試驗組較常規(guī)治療組或舍雷肽酶組，在減少咳嗽、咳痰、啰音、氣急等癥狀方面效果更優(yōu)（P＜0.05）。高微華等[9]的研究顯示，試驗組對比安慰劑組能夠縮短平均痰量減少天數(shù)，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有3項研究[7，13，14]報道了臨床癥狀評分的改善，試驗組改善臨床癥狀評分效果優(yōu)于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。有1項研究[18]報道了咳嗽、咳痰、患者一般情況及總體療效評估，與安慰劑組比較，除第1個月以外，在第2～6個月隨訪期，試驗組效果明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）。

2.3.5 急性發(fā)作次數(shù) 有2項長期療效觀察的研究[7，18]報道了急性發(fā)作次數(shù)。異質(zhì)性檢驗P＞0.10，采用固定效應(yīng)模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組較對照組長期治療慢性支氣管炎和COPD，在減少急性發(fā)作次數(shù)上，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝0.58，95%CI（0.42，0.79），P＝0.0007]，試驗組明顯優(yōu)于對照組。Meister[18]等還研究了急性加重期患者使用抗菌藥物的比例，試驗組（51.6%）與安慰劑組（61.2%）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），并且試驗組使用抗菌藥物患者中，62.5%在7 d內(nèi)停藥，而安慰劑組有76.7%的患者使用抗菌藥物均在7 d以上。因此，標準桃金娘油能減少急性加重期患者使用抗菌藥物的比例，并且能夠縮短抗菌藥物用藥療程。

圖5 2組減少急性發(fā)作次數(shù)的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plots of Meta-analysis of acute exacerbations decreased in 2groups

2.3.6 不良反應(yīng) 有 5項研究[7，10，13，14，18]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。胃腸道反應(yīng)為最常見不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、胃納差、大便增多等，見于13.3%（35/264）的試驗組患者和18.8%（28/149）的對照組患者[OR＝0.66，95%CI（0.38，1.14），P＞0.05]；呼吸系統(tǒng)癥狀見于27.3%（30/110）的試驗組患者和24.8%（26/105）的對照組患者[OR＝1.14，95%CI（0.62，2.10），P＞0.05]；皮疹見于6.4%（7/110）的試驗組患者和8.6%（9/105）的對照組患者[OR＝0.72，95%CI（0.26，2.02），P＞0.05]。這些不良反應(yīng)與藥品說明書一致，并且這些不良反應(yīng)通常是輕、中度的，患者可耐受，無需特殊處理可自行緩解。Meta分析結(jié)果顯示，標準桃金娘油安全性良好，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

采用每次去除一項研究后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。研究剔除前、后分析結(jié)果并無顯著性差異，表明Meta分析結(jié)果比較穩(wěn)定。對總有效率進行漏斗圖分析，詳見圖6。漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖6 2組總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of total effective rates of 2groups

3 討論

3.1 療效分析

在慢性支氣管炎和COPD治療中，由于抗菌藥物的濫用，導(dǎo)致耐藥菌株大量產(chǎn)生，使肺部感染不易控制，痰液逐漸增多，加之慢性支氣管炎和COPD患者大部分年老體弱，久咳無力，痰液不易咯出，最終造成氣道阻塞，引起動脈血PaO2下降、PaCO2升高，使病情加重，故祛痰成為治療慢性支氣管炎和COPD的關(guān)鍵[20]。標準桃金娘油是目前唯一一個具有黏液-纖毛功能恢復(fù)作用的藥物，能夠改善患者臨床癥狀。另外，有研究認為，標準桃金娘油還具有以下作用：（1）抗菌。標準桃金娘油具有較強的廣譜抗菌作用，對金黃色及白色葡萄球菌、鏈球菌等均有較好的抑菌效果。（2）抗炎。能明顯抑制核因子（NF-κB）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等多種炎性因子的表達和活化[21]；能顯著降低二氧化硫吸入所致大鼠慢性支氣管炎模型中肺組織細胞核內(nèi)NF-κB水平[22]；有效抑制內(nèi)毒素刺激引起健康人的外周血單核細胞中TNF-α、白細胞介素1、白三烯B4、血栓素B2等細胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放[23]，這可能是長期治療減少急性發(fā)作次數(shù)和急性發(fā)作時降低抗菌藥物使用比例的藥理機制。

本研究共納入15項RCT，Meta分析的結(jié)果顯示，在慢性支氣管炎和COPD急性加重期，常規(guī)治療+標準桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD能夠提高治療總有效率，改善患者血氣分析（提高PaO2，降低PaCO2）、改善肺功能（提高FEV1%）及癥狀體征；在長期治療中，能夠減少急性發(fā)作次數(shù)、減少急性發(fā)作時抗菌藥物使用比例并且能夠縮短抗菌藥物使用天數(shù)。本研究證實，標準桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD有效。

3.2 安全性分析

本研究5項RCT報道了藥物不良反應(yīng)，包括消化道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀及皮疹，結(jié)果顯示標準桃金娘油與對照組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。所有不良反應(yīng)均為輕、中度，未予特殊處理，患者自行緩解，可認為標準桃金娘油安全性良好。

3.3 研究的局限性

本研究納入樣本量較大，且文獻較新，但仍存在以下問題：（1）納入文獻隨機方法、隱藏分組不清楚，可能會對試驗的結(jié)果產(chǎn)生偏倚；（2）多數(shù)試驗療程較短，對不良反應(yīng)的報告不充分；（3）對患者癥狀體征的評價缺乏客觀評價指標，受研究者和受試者主觀因素影響較大，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚；（4）本研究中有1項研究[14]報道了生活質(zhì)量評分，由于樣本量較小，未納入結(jié)局指標討論，但并不表示該項指標不重要。在慢性支氣管炎和COPD的治療中，穩(wěn)定期的治療非常關(guān)鍵，對患者生活質(zhì)量的評價是非常重要的。

3.4 建議

建議今后的臨床試驗應(yīng)詳細報告隨機分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結(jié)果的偏倚，采用相同的干預(yù)措施、相同的隨訪期，結(jié)局指標應(yīng)盡量統(tǒng)一等。

綜上所述，標準桃金娘油治療慢性支氣管炎和COPD效果明顯，安全性較好。但由于納入研究的局限性，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量RCT予以證實。

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