程 龍

(國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京 100032)

有效性是藥品的生命力，如何認識其有效性?如何避免錯誤評價?如何排除混雜的干擾因素，這都是臨床試驗的出發(fā)點。本文結(jié)合新法規(guī)的制定中藥有效性研究的一般原則，不當之處敬請指正。

1 如何認識有效性

近些年若有閑暇時間，作者會看一些中醫(yī)的醫(yī)案。不輕信“效如桴鼓”的評價，用藥品評價的角度來看，別有一番風味。如“石淋”按照西醫(yī)疾病可能是泌尿系結(jié)石，僅僅癥狀消失并沒有很大的臨床意義，而是“石出”有效。名老中醫(yī)岳美中有幾例醫(yī)案確實用藥數(shù)劑有“沙石隨尿而下”，并有 X線為證，反映了中藥的一定療效。

鑒于中藥臨床特點，作為診斷制劑研發(fā)中成藥的案例較少，為便于理解筆者將中藥有效性集中在“某種干預(yù)措施給患者帶來的好處”這一方面進行討論。

有效性研究和評價是一個非常復(fù)雜的課題。因為所謂的干預(yù)可以是單獨的，也可以是聯(lián)合的。帶來的好處可以是長期的，也可以是臨時的。好處也許是可以感知的，也許從疾病的角度看是對患者有益的?？傊?，患者的受益是第一位的。

因此，從有效性評價角度來看，所謂的“好處”有可能混雜了許多干擾因素，評價的目的就是排除干擾因素，得出確定干預(yù)(試驗藥物)，在適當?shù)娜巳荷希ㄟ^適當?shù)膭┝亢童煶?，得到好處，這個“好處”是可以重復(fù)的。同時，這個“好處”與可能存在的安全隱患來說，是可以接受的。這就是我們進行試驗的目的。

2 為什么無效的藥物被認為“有效”

我們究竟需要了解哪些因素影響有效性的評價，使大家對“無效”的藥物產(chǎn)生“有效”的幻覺［1］。我們在臨床有效性研究的過程中，一定要避免這樣的情況發(fā)生。

2.1 診斷不確實和缺乏可信的評價療效標準

如冠心病心絞痛僅憑癥狀和心電圖判斷可能存在假陽性診斷，心臟官能征患者可能會被以冠心病心絞痛患者納入研究。所謂的有效其實是不可靠的。同樣，療效評價標準不被認可，得出的療效也是不可靠的。

2.2 疾病的自限性與自發(fā)緩解

有些疾病有自限性可以自發(fā)緩解，如感冒和痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作。納入病程限定為5d，則疾病存在緩解的情況，說明是藥物的療效。由于古代醫(yī)案多記錄治療前后的比較，缺乏安慰劑對照，是否真是藥物的療效還是疾病的自發(fā)緩解，我們在評價時還應(yīng)有所甄別。如有些醫(yī)案因缺乏安慰劑對照的臨床試驗，臨床證據(jù)等級就沒有RCT試驗的證據(jù)等級高，讓人產(chǎn)生若不服藥可能疾病也能痊愈的想法。

2.3 安慰效應(yīng)

很多疾病存在安慰劑效應(yīng)，如冠心病心絞痛、婦女更年期綜合征等。尤其是對疼痛的評價，安慰劑的確具有一定的療效。

2.4 “張冠李戴”

有些臨床試驗不重視合并治療的限定。疾病的好轉(zhuǎn)也許并非是試驗藥物的作用，而是合并治療的效果，可能出現(xiàn)張冠李戴的情況。

反過來看，也許本來是一個有效的藥物，但是由于我們臨床試驗設(shè)計忽視了這4個問題，無法排除過多的混雜干擾因素，便無法得出可信的臨床試驗數(shù)據(jù)。

3 有效性試驗設(shè)計的一般考慮

3.1 確定“試驗?zāi)康摹睘樵囼炘O(shè)計的首要問題

建議臨床試驗設(shè)計人員可以從以下流程考慮:“藥物研發(fā)背景→臨床試驗定位→臨床試驗?zāi)康?→臨床試驗設(shè)計→療效評價→說明書撰寫→指導(dǎo)臨床用藥”。

目前申報資料多數(shù)案例存在試驗?zāi)康牟磺?、主觀臆斷性強的情況，研制者沒有考慮到藥品研發(fā)的規(guī)律。如劑量的確定，目前研究通常會忽視劑量的考察，所謂的劑量確定，只是在研發(fā)的初期基于藥材處方工藝得率結(jié)合制劑的要求得出的，劑量的設(shè)置往往缺乏臨床依據(jù)，臨床試驗對此考慮不足。按照法規(guī)的要求完成最少病例數(shù)，并且統(tǒng)計結(jié)果 P≥0.05就得出療效與陽性對照藥相當，試驗藥品有效的結(jié)論。這種試驗設(shè)計具有代表性，反映了目前臨床試驗研究水平仍有待進一步提高的現(xiàn)狀。

本文強化試驗?zāi)康牡闹匾?，是基于“從臨床中來、到臨床中去”的指導(dǎo)思想。試驗?zāi)康囊团R床定位緊密結(jié)合，才能研發(fā)出有臨床價值的好藥。所以進行有效性臨床試驗設(shè)計，一定要重視藥品的研發(fā)背景，如果藥物來源于臨床，要重視藥物在臨床中是如何應(yīng)用的、劑量多少、藥物的療效特點;若藥品來源于科研，就要重視藥物的藥效學(xué)資料，若缺乏臨床背景的信息就需要通過臨床探索試驗得到，并結(jié)合處方和適應(yīng)證特點，盡可能反映藥物的臨床特點。

我們要確定試驗?zāi)康氖紫纫私庥行缘膶嵸|(zhì)——臨床價值，因為有效性研究重點在于發(fā)現(xiàn)和驗證藥物的臨床價值。作為藥品臨床價值是多方面的，如治療疾病、改善癥狀、改善證候、延緩疾病進展、預(yù)防疾病發(fā)生、防止疾病復(fù)發(fā)、減少不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、減少死亡等不良事件發(fā)生、延長壽命、診斷疾病等等。定位于不同的臨床價值，就會有不同的試驗?zāi)康模R床試驗設(shè)計就會有區(qū)別。

如冠心病心絞痛臨床治療的主要目的有:緩解心絞痛急性發(fā)作;減少心絞痛的發(fā)作頻率、減輕疼痛程度，改善癥狀與證候;防止心肌梗死等心血管事件發(fā)生。不同的臨床治療目的，所需要的藥物的特性就不同，臨床試驗就是要反映藥物的不同特性，用于指導(dǎo)臨床用藥(圖1)。

3.2 分期試驗，由未知到已知、由探索到驗證

為什么要進行臨床分期，這是基于我們認識未知事物所必須經(jīng)歷的一個過程，是一個由未知到已知、由探索到驗證的過程。

我們進行臨床試驗設(shè)計，每個試驗都只有一個主要目的，只回答部分臨床問題。在有效性方面，我們一定要重視II期臨床試驗的關(guān)鍵作用。

圖1 試驗?zāi)康牡闹匾?/p>

ICH E8《臨床研究的一般考慮》指出，“II期研究對于目標適應(yīng)證的作用，為后續(xù)研究估計給藥方案，為療效確證研究的設(shè)計、終點、方法學(xué)提供依據(jù)。Ⅱ期研究的重要目標是為III期臨床確定給藥劑量和給藥方案。Ⅱ期臨床的早期研究常采用劑量遞增設(shè)計，以初步評價藥物劑量-效應(yīng)關(guān)系;后期研究采用公認的平行劑量-效應(yīng)設(shè)計，確定藥物對擬定適應(yīng)證的劑量關(guān)系。Ⅱ期臨床研究的其他目的包括對潛在研究終點、治療方案(包括合并給藥)和目標人群(如輕度、重度疾患比較)的評價?！?/p>

從ICH指南可以看到，Ⅱ期臨床試驗可有多個研究目的并分為不同的試驗。對中藥、天然藥物來說，可以探索納入人群特點、病情程度、中醫(yī)證候、劑量(濃度)、療程、用法等。而是否進行探索和如何探索，應(yīng)結(jié)合藥物的特點和研究背景來確定。尤其是缺乏臨床應(yīng)用經(jīng)驗的品種、劑量和療程等均需要探索。若有臨床應(yīng)用經(jīng)驗的品種，藥物的工藝與既往臨床用的工藝基本一致，可參考既往劑量經(jīng)驗使用，省略劑量探索過程。

3.3 遵循隨機、對照和盲法原則

良好的隨機對照試驗是評價藥品有效性的基礎(chǔ)。盲法是防止出現(xiàn)偏倚的重要手段，目前的試驗設(shè)計基本遵照這一原則。對照的選擇方面新法規(guī)有很明確的要求，將在第三部分中詳細討論。

4 臨床試驗設(shè)計不合理的主要表現(xiàn)

近年來中藥新藥臨床研究申報資料中，臨床試驗設(shè)計不合理主要表現(xiàn)在以下8個方面:(1)臨床試驗?zāi)康牟磺?設(shè)計模式化;(2)試驗分期無區(qū)別，缺乏邏輯性;(3)未關(guān)注假設(shè)檢驗類型;(4)納入人群不合理;(5)對照選擇不合理;(6)觀察時點和療程、劑量、服藥方法不合理;(7)療效判定標準落后、不合理;(8)臨床試驗質(zhì)量控制存在問題。

這8個方面存在的主要問題，臨床試驗設(shè)計和實施過程中一定要給予關(guān)注，避免發(fā)生。

5 假設(shè)檢驗類型

新法規(guī)強調(diào)臨床試驗病例數(shù)需符合統(tǒng)計學(xué)要求，首次明確提出“臨床試驗結(jié)果具有生物統(tǒng)計學(xué)意義”的技術(shù)要求。這就對我們目前采用的假設(shè)檢驗類型提出了明確的要求。

目前的臨床試驗多采用傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(又稱顯著性檢驗)，這種檢驗在臨床試驗中用于判斷藥物療效是不合理的，它不能準確區(qū)分兩藥療效差異的方向性和體現(xiàn)差異大小所揭示的臨床實際意義［2］。傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗推斷2個總體均數(shù)在統(tǒng)計學(xué)是否不相等，是純粹的統(tǒng)計學(xué)意義，檢驗結(jié)論不能反映臨床意義。如果得出P＞0.05，尚不能下結(jié)論。此時有可能兩藥療效的總體均數(shù)確實相似，也有可能是把握度(檢驗效能)不夠，尚需更大樣本量進行檢驗。如P≤0.05說明兩藥療效的總體均數(shù)確實不相等。但這種統(tǒng)計學(xué)意義的差異不一定具有實際的臨床意義，也可能其臨床意義是優(yōu)效、等效或非劣效的，也可能劣于對照藥。

因此，國際上根據(jù)研究目的不同，普遍采用非劣效檢驗、優(yōu)效性檢驗和等效性檢驗。近期又有專家提出不存在等效性檢驗的觀點。非劣效試驗指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應(yīng)，在臨床意義上不差于(非劣于)對照藥的試驗。等效性試驗指主要研究目的是要顯示2種或多種處理的反應(yīng)間差異的大小，在臨床上并無重要性的試驗，通常通過顯示真正的差異、在臨床上可以接受的等效的上下界值間來證實。優(yōu)效性試驗指主要研究目的是顯示所研究的藥物反應(yīng)由于對比制劑(陽性或安慰劑對照)的試驗。因此，我們在立項的時候就應(yīng)該根據(jù)不同的研究目的，選擇適當?shù)难芯勘容^類型，注意非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計三者之間的聯(lián)系和區(qū)別，選擇合適的對照組。

以上討論了中藥新藥臨床有效性研究的一般原則。由于按照新法規(guī)進行審評的經(jīng)驗不足，尚存在不當之處，敬請各位同仁指正。

［1］祖述憲.為什么無效的藥物治療會被認為有效［J］?醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(人文社會醫(yī)學(xué)版)［J］，2007，28(4):6-9.

［2］黃欽，趙明.對臨床試驗統(tǒng)計學(xué)假設(shè)檢驗中非劣效、等效和優(yōu)效性設(shè)計的認識［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23(1):63-67.