黃牧童 戚可人 曹建英 宋勁燕 程 琳

1.天津南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津 300410

H-103型大孔樹(shù)脂苯系列殘留物的分析研究

黃牧童1戚可人2曹建英1宋勁燕1程 琳2

1.天津南開(kāi)允公醫(yī)藥科技有限公司，天津 300384；2.天津天士力現(xiàn)代中藥資源有限公司，天津 300410

目的 檢測(cè)H-103型大孔樹(shù)脂處理前后苯系列殘留物的含量。 方法 用氣相色譜法檢測(cè)樹(shù)脂中苯系列殘留物。結(jié)果 處理后樹(shù)脂中不含苯系列殘留物。結(jié)論 處理后的H-103型大孔樹(shù)脂用于抗生素類藥物硫酸頭孢噻利合成時(shí)可以不考慮苯系列殘留物的影響。

大孔樹(shù)脂；氣相色譜法；苯系列；殘留物

大孔吸附樹(shù)脂是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技術(shù)，是具有大孔結(jié)構(gòu)和大表面積的高分子吸附劑，已應(yīng)用在環(huán)境保護(hù)、冶金、化學(xué)工業(yè)等方面[1]。尤其是近10余年來(lái)已被逐漸應(yīng)用到藥物化學(xué)成分的分離、提取、純化等創(chuàng)新藥物的研制開(kāi)發(fā)過(guò)程中。目前大孔樹(shù)脂殘留物的檢測(cè)方法及限度在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有一個(gè)具體的標(biāo)準(zhǔn)，尚處于研究討論階段。筆者參考《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅧP殘留溶劑測(cè)定法的要求[2]，建立了本品大孔樹(shù)脂殘留物的測(cè)定方法。

抗生素類藥物硫酸頭孢噻利合成過(guò)程中使用的H-103型大孔樹(shù)脂，由苯乙烯、二乙烯苯及致孔劑懸浮聚合，最后去致孔劑而得。筆者參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心頒布的 《大孔吸附樹(shù)脂分離純化技術(shù)專題討論匯會(huì)議紀(jì)要》對(duì)該樹(shù)脂可能殘留的有機(jī)溶劑：苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷進(jìn)行了方法學(xué)研究并對(duì)處理前后的殘留溶劑進(jìn)行了檢查，其殘留物檢查項(xiàng)目定為：苯（＜ 2×10-6）、甲苯（＜ 890×10-6）、二甲苯（＜ 2 170×10-6）、苯乙烯（＜ 20×10-6）、1，2-二乙烯苯（＜ 20×10-6）、正己烷（＜ 290×10-6）和環(huán)己烷（＜ 3 880×10-6）[3]。

目前有關(guān)大孔樹(shù)脂有機(jī)溶劑殘留的測(cè)定方法多數(shù)采用頂空氣相色譜法[4-7]。筆者采用直接進(jìn)樣法，建立了大孔樹(shù)脂溶劑殘留的試驗(yàn)方法。直接進(jìn)樣法不受頂空裝置的限制，具有操作簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確等特點(diǎn)，可以滿足大多數(shù)生產(chǎn)廠家苯乙烯型大孔樹(shù)脂有機(jī)溶劑殘留的檢測(cè)要求[8]。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agelient 6890氣相色譜儀。

1.2 試藥

H-103型大孔樹(shù)脂（南開(kāi)大學(xué)新技術(shù)實(shí)業(yè)集團(tuán)公司南開(kāi)大學(xué)化工廠）、苯（分析純）、甲苯（分析純）、二甲苯（分析純）、苯乙烯（分析純）、1，2-二乙烯苯（分析純）、正己烷（分析純）、環(huán)己烷（分析純）。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢測(cè)條件

選用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛細(xì)管柱，載氣為高純氮?dú)?，采用程序升溫（起始溫度?5℃，保持7 min，以每分鐘15℃升至200℃，保持6 min），火焰離子化檢測(cè)器，在檢測(cè)器溫度300℃測(cè)定。

2.2 參考標(biāo)準(zhǔn)

《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版二部附錄ⅤE。

2.3 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷適量，用甲醇制成每1 mL約含苯0.2 μg/mL、甲苯 89 μg/mL、二甲苯 217 μg/mL、苯乙烯 2 μg/mL、1，2-二乙烯苯 2 μg/mL、 正己烷 29 μg/mL 和環(huán)己烷 388 μg/mL 的溶液，作為對(duì)照品溶液，進(jìn)樣 1.0 μL（見(jiàn)圖 1）。

2.4 樣品溶液的制備

精密稱取本品1.0 g，置10 mL量瓶中，加甲醇置刻度，超聲振蕩，濾過(guò)，取續(xù)濾液，作為供試品溶液，進(jìn)樣量1.0 μL。

2.5 精密度試驗(yàn)

取“2.3”項(xiàng)下對(duì)照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣6次，計(jì)算苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷對(duì)照品溶液峰面積的 RSD（%）分別為 3.37、0.25、0.10、0.56、1.02、0.90、0.10。

2.6 線性范圍及標(biāo)準(zhǔn)曲線

精密稱取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和環(huán)己烷適量，用甲醇制成每1毫升約含苯2 μg/mL、甲苯890 μg/mL、二甲苯 2 170 μg/mL、苯乙烯 20 μg/mL、1，2-二乙烯苯 20 μg/mL、正己烷 290 μg/mL 和環(huán)己烷 3 880 μg/mL 的溶液， 精密量取 0.8、0.9、1.0、1.1、1.2 mL 分別置 10 mL 量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，依法檢查，以各溶液濃度C為橫坐標(biāo)，峰面積A為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 對(duì)照品溶液氣相色譜圖

表1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程

2.7 檢測(cè)限的測(cè)定

取對(duì)照品溶液逐步稀釋后，取1 μL注入氣相色譜儀，得出苯的檢測(cè)限為 0.05 μg/mL，甲苯的檢測(cè)限為 0.27 μg/mL，二甲苯的檢測(cè)限為0.24 μg/mL，苯乙烯的檢測(cè)限為0.03 μg/mL，1，2-二乙烯苯的檢測(cè)限為0.05 μg/mL，正己烷的檢測(cè)限為0.56 μg/mL，環(huán)己烷的檢測(cè)限為 0.8 μg/mL。

2.8 處理前樹(shù)脂殘留溶劑的測(cè)定

將購(gòu)買的樹(shù)脂不經(jīng)處理直接依法檢查，結(jié)果顯示，有少量的苯乙烯和1，2-二乙烯苯殘留。

2.9 處理后樹(shù)脂殘留溶劑的測(cè)定

將購(gòu)進(jìn)的樹(shù)脂用蒸餾水浸泡24 h后裝柱。以2倍量4%鹽酸溶液浸泡1 h后沖洗，流速為5 BV/h，再用蒸餾水以同樣流速?zèng)_洗至流出液為中性。接著以2倍量4%氫氧化鈉溶液浸泡1 h后沖洗，流速為5 BV/h。而后用蒸餾水以同樣流速?zèng)_洗至流出液為中性，備用。

取處理后的樹(shù)脂依法檢查殘留溶劑，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)處理后的樹(shù)脂已無(wú)溶劑殘留。

3 討論

（1）大孔吸附樹(shù)脂表面和空隙中未聚合的單體苯乙烯和交聯(lián)劑二乙烯苯，如果在生產(chǎn)過(guò)程中被帶入藥品中會(huì)影響人體健康。攝入苯乙烯會(huì)引起中毒，會(huì)刺激人的皮膚、呼吸道和胃黏膜，二乙烯苯與之類似，也為中等中毒，對(duì)人的皮膚、眼睛、呼吸道有刺激作用，長(zhǎng)期接觸會(huì)引起貧血。未經(jīng)處理的樹(shù)脂中含有苯乙烯、二乙烯苯的殘留物，必須引起重視，預(yù)處理是除去樹(shù)脂中殘留物的關(guān)鍵步驟。樹(shù)脂必須經(jīng)過(guò)處理才能用于生產(chǎn)。（2）H-103型大孔樹(shù)脂中殘留的苯乙烯、二乙烯苯等具有揮發(fā)性，分別用一定強(qiáng)度的酸溶液及堿溶液沖洗可除去有機(jī)雜質(zhì)，也可將水溶性雜質(zhì)除去?？梢哉J(rèn)為，經(jīng)處理后的H-103型大孔樹(shù)脂不再含有苯乙烯、二乙烯苯等殘留物。（3）在氣相檢測(cè)中能見(jiàn)到眾多雜質(zhì)峰，其分離效果主要取決于柱的極性和柱溫，我們應(yīng)用 DB-624（30 m×0.53 mm，df=3 μm）毛細(xì)管柱，采用程序升溫的方法，各個(gè)溶劑間的分離度均大于1.5。

[1]晏桂敏，孫靜蕓，曾蘇.大孔樹(shù)脂提取西洋參總皂苷苯系殘留限量檢查[J].現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐，2006，20（3）：48.

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[S].二部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄61.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.大孔吸附樹(shù)脂分離純化技術(shù)專題討論匯會(huì)議紀(jì)要[J].電子刊物， 2001，12（16）：1.

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Analysis investigation in Benzene-series residues by H-103 type macroreticular resin

HUANG Mutong1QI Keren2CAO Jianying1SONG Jinyan1CHENG Lin2
1.Tianjin Nankai Share Pharmaceutical Science and Technology Co.,Ltd.,Tianjin 300384,China;2.Tianjin Tasly Mordern TCM Resources Co,Ltd.,Tianjin 300410,China

Objective To determine the amount of benzene-series residues before and after preparation of H-103 type macroreticular resin.Methods Amounts of benzene-series residues were determined by gas chromatography.Results No residues were found in resin after preparation.Conclusion When H-103 type macroreticular resin after preparation is used in the compose of antibiotic drugs of cefoselis sulfate can be ignored.

Macroreticular resin;Gas chromatography;Benzene-series;Residue

R284.2

A

1674-4721（2012）10（b）-0068-02

2012-06-13 本文編輯：袁 成）