李文哲 鞏龍 王霖 李鵬飛 王春暖

(1.沈陽(yáng)軍區(qū)興城療養(yǎng)院藥劑科，125105；2.解放軍313醫(yī)院藥械科，125000)

地奧司明(Diosmin)，又名香葉木苷(圖1)，是一種廣泛存在于各種植物中的天然黃酮糖苷類化合物。其結(jié)構(gòu)是由苷元香葉木素(Diosmetin，圖1)的7-位羥基和蕓香糖經(jīng)葡萄糖的1-位相連而成。與橙皮苷(Hesperiden，圖1)區(qū)別在于2，3-位的雙鍵?？捎沙绕ぼ战?jīng)氧化而得。

圖1 地奧司明、香葉木素和橙皮苷化學(xué)結(jié)構(gòu)式

地奧司明最早是在1925年由Scrophularia nodosa中提取分離得到的。作為一種血管保護(hù)劑，具有增強(qiáng)靜脈張力、改善微循環(huán)、促進(jìn)淋巴回流等功效，主要用于治療慢性靜脈功能不全、痔瘡、淋巴水腫和靜脈曲張等癥。地奧司明最早于1969年被用作藥物使用。經(jīng)施維雅公司開(kāi)發(fā)，地奧司明于1987年在法國(guó)上市，商品名愛(ài)脈朗，適應(yīng)證：靜脈淋巴功能不全相關(guān)的各種癥狀(腿部沉重、疼痛、晨起酸脹不適感)和急性痔發(fā)作有關(guān)的各種癥狀。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，地奧司明的糖苷鍵能夠被人體內(nèi)的腸道菌群迅速降解為苷元香葉木素和蕓香糖，并以香葉木素的形式被人體吸收并降解，其血漿半衰期為26～43 h[1]。香葉木素被體內(nèi)的酶降解為酚酸類物質(zhì)及其甘氨酸的結(jié)合物并經(jīng)腎臟排出體外[1-2]。

近年來(lái)，地奧司明一些新的功效越來(lái)越受到人們的重視，研究人員發(fā)現(xiàn)，其在抗腫瘤、治療糖尿病、抗炎等方面表現(xiàn)出很好的活性。

1 地奧司明的藥代動(dòng)力學(xué)特征和作用機(jī)制

藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，地奧司明的糖苷鍵能夠被人體內(nèi)的腸道菌群迅速降解為苷元香葉木素和蕓香糖，并以香葉木素的形式被人體吸收并降解，其血漿半衰期為26～43 h。香葉木素被體內(nèi)的酶降解為酚酸類物質(zhì)及其甘氨酸的結(jié)合物并經(jīng)腎臟排出體外[1-2]。地奧司明的作用機(jī)制很復(fù)雜，包括改善靜脈張力、增強(qiáng)淋巴回流、保護(hù)毛細(xì)血管微循環(huán)、阻斷炎癥反應(yīng)和降低毛細(xì)血管通透性等[3-6]。

包括地奧司明在內(nèi)的一些黃酮類化合物是前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TxA2)[7]的有效抑制劑，同時(shí)還能夠抑制白細(xì)胞的活化、遷移和黏附。地奧司明能夠顯著的降低血漿中黏附分子水平和降低嗜中性粒細(xì)胞的活化，從而起到保護(hù)微循環(huán)的作用[8-9]。

2 地奧司明的藥理作用研究

2.1 治療慢性靜脈功能不全 下肢慢性靜脈功能不全(CVI)是周圍靜脈因血液向心回流障礙所致的臨床綜合征，包括下肢靜脈曲張、原發(fā)性深靜脈瓣膜功能不全、下肢深靜脈血栓形成等?；颊呖梢杂型炔砍林?、乏力、酸脹、刺痛、麻木感、水腫、瘙癢感；若病程較長(zhǎng)，在疾病后期可出現(xiàn)皮膚營(yíng)養(yǎng)性改變，如色素沉著、濕疹、淺表靜脈血栓硬結(jié)形成、靜脈性潰瘍(俗稱“老爛腿”)等。部分患者出現(xiàn)患處血管破裂急性出血，或慢性皮膚潰瘍經(jīng)久不愈，有惡變的可能。Smith PC通過(guò)Meta-分析研究表明，口服Daflon 500 mg(含地奧司明450 mg，橙皮苷50 mg的微?；苿?，作為治療腿部潰瘍的傳統(tǒng)療法的輔助用藥，能夠加速治療過(guò)程[10]。

在慢性靜脈功能不全發(fā)展到較為嚴(yán)重的階段時(shí)，Ramelet AA研究結(jié)果表明，由于對(duì)靜脈、淋巴管、微循環(huán)等具有廣泛的作用，Daflon 500 mg不僅可以作為慢性靜脈功能不全早期階段的治療藥物，在病情發(fā)展到較為嚴(yán)重的階段時(shí)，配合壓力療法、硬化療法或者手術(shù)治療，Daflon 500 mg也能起到明顯的治療作用[3]。

2.2 治療痔瘡 一些大規(guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明地奧司明能夠控制急性或者慢性痔瘡癥狀。一個(gè)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)組(Daflon 500 mg，2片/d，給藥60 d)在痔瘡常見(jiàn)的疼痛、水腫、出血等癥狀上明顯輕于安慰劑組[11]。Ho等人[12]的研究表明，對(duì)出血性內(nèi)痔患者，Daflon 500 mg結(jié)合膳食纖維治療、結(jié)扎結(jié)合膳食纖維治療以及單獨(dú)通過(guò)食用膳食纖維三種療法，結(jié)果表明，Daflon 500 mg結(jié)合膳食纖維治療能夠較早地控制出血癥狀，并且沒(méi)有并發(fā)癥和副作用產(chǎn)生，表現(xiàn)出良好的治療效果。

2.3 抗炎作用 Crespo ME等人研究了由三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，地奧司明和橙皮苷的抗炎作用。研究結(jié)果表明，地奧司明和橙皮苷對(duì)結(jié)腸炎均有抑制作用，其機(jī)制可能與其能夠防止氧化損傷有關(guān)[13]。

Bergan John J通過(guò)隨機(jī)試驗(yàn)的方法發(fā)現(xiàn)，在慢性靜脈功能不全彈性壓縮治療的過(guò)程中，配合使用Daflon 500 mg，2片/d，服用60 d，能夠加速腿部潰瘍的治愈。而腿部潰瘍與靜脈高壓和炎癥反應(yīng)有關(guān)，而每天2片Daflon 500 mg的劑量能夠有效地阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[14]。

2.4 抗腫瘤活性 地奧司明在抗腫瘤方面的應(yīng)用受到了很大的重視，研究發(fā)現(xiàn)，地奧司明在抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、增生及凋亡等方面均表現(xiàn)出一定的作用[15-16]。

Martinez Conesa，Cristina等人的研究表明，地奧司明能夠顯著的抑制黑色素瘤的轉(zhuǎn)移，并推測(cè)，結(jié)構(gòu)因素能夠影響其抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移的活性[15]。Tran Duc Dung等人研究了地奧司明在對(duì)體外HA22T人體肝臟腫瘤細(xì)胞的活性和小鼠異種移植模型的體內(nèi)活性。研究結(jié)果表明，地奧司明能夠顯著地促進(jìn)HA22T的凋亡并通過(guò)劑量依賴性的抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)而減小異種移植裸鼠體內(nèi)腫瘤的體積[16]。

2.5 抑制藥物外排作用 Yoo HH等人對(duì)橘柑類黃酮對(duì)人體腸道Coco2細(xì)胞中P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排作用的影響作了研究。研究結(jié)果表明，地奧司明能夠有效地阻斷Coco2細(xì)胞內(nèi)P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排作用，地奧司明可以促進(jìn)能夠作為P-糖蛋白底物的藥物的吸收[17]。Rajnarayana K等人對(duì)一些天然的黃酮類化合物對(duì)尼群地平轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的影響做了相關(guān)的研究，研究結(jié)果表明，尼群地平作為一種P-糖蛋白的底物，地奧司明能夠有效地降低尼群地平的轉(zhuǎn)運(yùn)率[18]。

2.6 其他作用 地奧司明在治療糖尿病[19]、瘀滯性皮炎[3]、傷口愈合[20]、病毒感染[21]等方面都有一定的功效，近年來(lái)受到科研人員的很大關(guān)注。

[1]Cova D，De Angelis L，Giavarini F，et al.Pharmacokinetics and metabolism of oral diosmin in healthy volunteers[J].Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol，1992，30(1)：29-33.

[2]Lyseng-Williamson KA，Perry CM.Micronised purified flavonoid fraction：a review of its use in chronic venous in sufficiency，venous ulcers and haemorrhoids[J].Drugs，2003，63(1)：71-100.

[3]Ramelet AA.Clinical benefits of Daflon 500 mg in the most severe stages of chronic venous insufficiency[J].Angiology，2001，52(Suppl 1)：S49-S56.

[4]Smith PD.Neutrophil activation and mediators of inflammation in chronic venous insuffi-ciency[J].J Vasc Res，1999，36(Suppl 1)：24-36.

[5]Bergan JJ，Schmid-Schonbein GW，Takase S.Therapeutic approach to chronic venous insufficiency and its complications：place of Daflon 500 mg[J].Angiology，2001，52(Suppl 1)：S43-S47.

[6]Le Devehat C，Khodabandehlou T，Vimeux M，et al.Evaluation of haemorheological and microcirculatory disturbances in chronic venous insufficiency：activity of Daflon 500 mg[J].Int J Microcirc Clin Exp，1997，17(Suppl 1)：27-33.

[7]Labrid C.Pharmacologic properties of Daflon 500 mg[J].Angiology，1994，45(2)：524-530.

[8]Ramelet AA.Pharmacologic aspects of a phlebotropic drug in CVI-associated edema[J].Angiology，2000，51(1)：19-23.

[9]Manthey JA.Biological properties of fla-vonoids pertaining to inflammation[J].Microcir-culation，2000，7(S1)：S29-S34.

[10]Smith PC.Daflon 500 mg and venous leg ulcer：new results from a meta-analysis[J].Angiology，2005，56(Suppl 1)：S33-S39.

[11]Godeberge P.Daflon 500 mg in the treatment of hemorrhoidal disease：a demonstrated efficacy in comparison with placebo[J].Angiology，1994，45(6 Pt 2)：574-578.

[12]Ho YH，Tan M，Seow-Choen F.Micronized purified flavonidic fraction compared favorably with rubber band ligation and fiber alone in the management of bleeding hemorrhoids：r andomized controlled trial[J].Dis Colon Rectum，2000，43(1)：66-69.

[13]Crespo ME，Galvez J，Cruz T，et al.Anti-inflammatory activity of diosmin and hesperidin in rat colitis induced by TNBS[J].Planta Medica，1999，65(7)：651-653.

[14]Bergan JJ.Chronic venous insufficiency and the therapeutic effects of Daflon 500 mg[J].Angiology，2005，56(Suppl 1)：S21-S24.

[15]Martinez Conesa C，Vicente Ortega V，Yanez Gascon MJ，et al.Treatment of Metastatic Melanoma B16F10 by the Flavonoids Tangeretin，Rutin，and Diosmin[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry，2005，53(17)：6791-6797.

[16]Tran Duc Dung，Chih-Hsueh Lin，Truong Viet Binh，et al.Diosmin induces cell apoptosis through protein phosphatase 2A activation in HA22T human hepatocellular carcinoma cells and blocks tumour growth in xenografted nude mice[J].Food Chemistry，2012，132(4)：2065-2073.

[17]Yoo HH，Lee M，Chung HJ，et al.Effects of Diosmin，a Flavonoid Glycoside in Citrus Fruits，on P-Glycoprotein-Mediated Drug Efflux in Human Intestinal Caco-2 Cells[J].Journal of Agricultural and Food Chemistry，2007，55(18)：7620-7625.

[18]Rajnarayana K，Venkatesham A，Krishna DR.Influence of some bioflavonoids on the transport of nitrendipine[J].Drug Metabolism and Drug Interactions，2008，23(3/4)：299-310.

[19]Manuel Y，Keenoy B，Vertommen J，et al.The effect of flavonoid treatment on the glycation and antioxidant status in type 1 diabetic patients[J].Diabetes Nutr Metab，1999，12(4)：256-263.

[20]Hasanoglu A，Ara C，Ozen S，et al.Efficacy of micronized flavonoid fraction in healing of clean and infected wounds[J].Int J Angiol，2001，10(1)：41-44.

[21]Bae EA，Han MJ，Lee M，et al.In vitro inhibitory effect of some flavonoids on rotavirus infectivity[J].Biol Pharm Bull，2000，23(9)：1122-1124.