宋鳳麗，宋鳳平，郝迎旭

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科，北京 100029；2.山東省濟(jì)南市平陰縣人民醫(yī)院中醫(yī)科，濟(jì)南 250400）

惡性腫瘤化療的目的是殺死腫瘤細(xì)胞，減少其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。但腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞間缺乏根本的代謝性差異，因此化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也將正常細(xì)胞殺死，產(chǎn)生骨髓抑制，使機(jī)體免疫力下降；同時(shí)產(chǎn)生消化道反應(yīng)使患者體力下降，甚至無法完成化療。

筆者針對(duì)化療后出現(xiàn)的消化道反應(yīng)這一證候群進(jìn)行臨床中藥干預(yù)，選取脾虛證候群，即化療后出現(xiàn)如倦怠乏力，食少納呆，脘腹痞滿，胸膈煩悶，惡心嘔吐，腹脹便秘，舌淡或淡暗，苔厚，脈弦細(xì)或沉細(xì)等表現(xiàn)的患者，口服健脾散結(jié)丸后，進(jìn)行療效觀察及安全性評(píng)價(jià)，為臨床新藥開發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇中日友好醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科2006年10月—2007年3月住院化療患者，共44例，脫落4例，入組40例，所有患者均經(jīng)病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者（診斷標(biāo)準(zhǔn)按衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》），依據(jù)2002年衛(wèi)生部頒布《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》，符合中醫(yī)脾虛臨床證候診斷標(biāo)準(zhǔn)者：癥見倦怠乏力，食少納呆，脘腹痞滿，胸膈煩悶，惡心嘔吐，腹脹便溏，舌淡或淡暗，苔厚，脈弦細(xì)或沉細(xì)；一般情況良好，體力狀況（KPS）評(píng)分在60分以上，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，化療用藥結(jié)束不超過5 d。

共有病種肺癌16例，乳腺癌9例，胃癌6例，結(jié)腸癌9例，其他包括卵巢癌2例，喉癌1例，鼻咽癌1例；其中男29例，女11例，年齡35～74歲，平均年齡為（55.25±11.91）歲，中位年齡 51.5歲；卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均在60分以上，平均卡氏評(píng)分為70分。所有患者均依不同病種采用相應(yīng)化療方案。

為排除可引起惡心、嘔吐的其他原因,有心腦肝腎功能損害、消化道梗阻、心理異常者均不作為觀察對(duì)象。

1.2 治療方法 入組患者口服健脾散結(jié)丸（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部中藥制劑，批號(hào)：臨06013），每次10 g，每日2次，共2周。用藥期間不予口服其他益氣健脾中藥。用藥前后進(jìn)行觀察及評(píng)分。

1.3 觀察指標(biāo) 1）口服健脾散結(jié)丸前后脾虛癥狀積分。健脾散結(jié)丸（濃縮丸）治療脾虛證按照“中醫(yī)癥狀半定量積分標(biāo)準(zhǔn)”（見表1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，治療前后各評(píng)價(jià)1次；2）卡氏評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）：按照WHO評(píng)分；3）體質(zhì)量變化；4）藥物毒副反應(yīng)觀察：所有患者用藥前后均做血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查。

表1 中醫(yī)癥狀半定量積分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 The semi-quantitative integral standard of TCM symptoms

表2 治療前后臨床癥狀的評(píng)分比較（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

表2 治療前后臨床癥狀的評(píng)分比較（±s）Tab.2Comparison of clinical symptom score before and after treatmen（±s）分

注：治療后與治療前比較：*P＜0.01。

時(shí)間 倦怠乏力 食少納呆 惡心嘔吐 腹脹便秘治療前 1.6000±0.11209* 1.2000±0.09608* 1.2308±0.09338* 1.3077±0.17485*治療后 0.5750±0.10056* 0.4000±0.08623* 0.6154±0.07892* 0.7692±0.20108*

1.4 評(píng)價(jià)方法 根據(jù)2002年衛(wèi)生部頒布《中藥治療脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則》。1）中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈：臨床癥狀基本消失，證候積分減少≥90%。顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥70%。有效：臨床癥狀有所減輕，證候積分減少≥30%。無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或加重。2）癥狀評(píng)價(jià)：治療前和治療后癥狀分?jǐn)?shù)分別相加總計(jì)積分情況比較（治療前癥狀積分/治療后癥狀積分）。SSR（顯效）：癥狀消失，或癥狀積分減少≥2/3；SR（有效）：癥狀減輕，積分減少≥1/3，不足 2/3；SNR（無效）：癥狀無減輕，或減輕不足1/3。3）生存質(zhì)量評(píng)價(jià)：KSR（顯效）：治療后比治療前提高≥20分；KR（有效）：治療后比治療前提高≥10分；KNR（無效）：治療后比治療前無提高或下降。4）體質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前后均測體質(zhì)量2次（連續(xù)2 d），取平均值。GSR（顯效）：治療后較治療前體質(zhì)量增加≥1.5 kg；GR（有效）：治療后較治療前體質(zhì)量增加≥1kg；GNR（無效）：治療后較治療前體質(zhì)量增加不足1 kg，無增加或下降。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

2.1.1 治療前后脾虛證各癥狀評(píng)分比較 對(duì)40例患者治療前后臨床脾虛各癥狀的評(píng)分比較見表2。對(duì)40例患者治療前后的中醫(yī)證候療效進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果：痊愈患者例數(shù)為7例，顯效為10例，有效為18例，而無效為5例，總有效率為87.5%。

2.1.2 治療前后脾虛證總評(píng)分 40例患者治療前后脾虛證總評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表3。

表3 治療前后脾虛證總評(píng)分比較（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

表3 治療前后脾虛證總評(píng)分比較（±s）Tab.3 Total score comparision of spleen syndrome before and after treatmen（±s）分

注：治療后與治療前比較：*P＜0.01。

時(shí)間 脾虛證總評(píng)分治療前 4.4250±1.67772*治療后 1.7750±1.32988*

2.2 卡氏評(píng)分及體質(zhì)量 患者治療后較治療前卡氏評(píng)分及體質(zhì)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.3 藥物安全性評(píng)價(jià) 患者在化療結(jié)束開始口服藥物前及服藥后第7天、第14天分別測定血尿便常規(guī)、肝腎功、心電圖，有個(gè)別有輕度異常，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

化療在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞也有破壞及殺傷作用，產(chǎn)生了嚴(yán)重的毒副反應(yīng)——骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性、脫發(fā)等。其中惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)常會(huì)使患者食欲減退，進(jìn)食量減少，體質(zhì)下降，引起患者恐慌，造成患者心理負(fù)擔(dān)加重，甚至使化療不能順利完成。

化療所致的惡心、嘔吐與延腦后部的催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）、胃腸道的神經(jīng)受體和大腦皮質(zhì)等因素有關(guān)。血液中的化療藥物刺激腸壁嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺（5-HT），5-HT作用于小腸的5-HT3受體，被激活后通過迷走神經(jīng)傳導(dǎo)第四腦室底部的后極區(qū)即化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ），再激活位于延腦的嘔吐中樞；5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受體，興奮嘔吐中樞引起惡心、嘔吐[1]；化療藥也可通過血液循環(huán)刺激大腦嘔吐中樞產(chǎn)生5-HT、多巴胺、P物質(zhì)、乙酰膽堿、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)。這些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)受體與大腦的化學(xué)感受器結(jié)合引發(fā)惡心嘔吐[2]。

臨床上止吐藥有多巴胺受體拮抗劑、乙酰膽堿受體拮抗劑、地塞米松等，目前臨床上應(yīng)用較多的是5-HT3受體拮抗劑；但應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑后，多巴胺系統(tǒng)功能減弱或乙酰膽堿系統(tǒng)功能增強(qiáng)，可出現(xiàn)錐體外系癥狀，如肌張力障礙、不能靜坐、甚至帕金森綜合征等；使用地塞米松等激素類藥物雖然可以止吐，但可能造成患者代謝紊亂、消化道出血等副反應(yīng)；而目前臨床常用的5-HT3受體拮抗劑，如恩丹西酮、托烷司瓊等不具有多巴胺拮抗劑活性，因此不產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)，也為緩解消化道副反應(yīng)起到了積極的作用，但是價(jià)格昂貴，可以加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)代研究表明，許多中藥具有雙向調(diào)節(jié)作用，可以促進(jìn)胃腸節(jié)律性收縮。同時(shí)，通過減輕焦慮，調(diào)節(jié)胃腸激素，促進(jìn)胃酸分泌，協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)等，可以多環(huán)節(jié)多方位地調(diào)節(jié)胃腸功能。

《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中，張錫純謂脾胃乃后天之本，其引《易經(jīng)》中的“至哉坤元，資生萬物”，闡明脾胃為人一身之本的思想。張錫純認(rèn)為脾胃病則諸臟可病，故將調(diào)理脾胃法的>治法用治多種慢性虛弱性疾病[3]。中醫(yī)“治未病”的“既病防變”理論，也符合該思想，《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾?！币虼送ㄟ^健運(yùn)脾胃，可以培補(bǔ)正氣，調(diào)理臟腑，防止疾病傳變[4]。

健脾散結(jié)丸（濃縮丸）作為中日友好醫(yī)院腫瘤科李佩文教授多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方，為中日友好醫(yī)院院內(nèi)制劑，由中日友好醫(yī)院藥廠制作（批號(hào)：臨06013）。處方組成為黨參9 g，檳榔6 g，香附6 g，烏藥9 g，檀香6 g，蒼術(shù)9 g，生薏苡仁15 g，神曲 9 g，八月札9 g，白花蛇舌草15 g，功效為健脾行氣，解郁散結(jié)。主治脘腹痞滿，胸膈煩悶，不思飲食，惡心嘔吐，腹脹便秘等脾虛、氣滯、郁結(jié)諸證。其中主藥為黨參味甘，平，歸脾、肺經(jīng)，健脾益氣、生津、養(yǎng)血；薏苡仁味甘、淡，微寒。歸脾、胃、肺經(jīng)，利水滲濕，健脾，除痹，清熱排膿。臣藥為香附味辛、微苦、微甘，平，歸肝、脾、三焦經(jīng)，疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛；檳榔驅(qū)蟲消積，行氣利水；烏藥行氣止痛，溫腎散寒；檀香行氣止痛，散寒調(diào)中；蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，祛風(fēng)濕。佐藥為八月札，疏肝理氣散結(jié)，白花蛇舌草，清熱解毒，利濕通淋。使藥為神曲，消食和胃。

此方合四磨湯之意，以往研究表明[5]，四磨湯不僅可以增強(qiáng)胃動(dòng)力，改善胃排空,亦具有促進(jìn)小腸運(yùn)動(dòng)的作用。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，黨參能顯著增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，提高抗病能力，與中醫(yī)治“氣虛”是相吻合的，從而使機(jī)體達(dá)到“扶正”作用[6]，同時(shí)有研究表明，以黨參為基礎(chǔ)方的補(bǔ)氣方具有顯著的抗缺氧作用[7]；薏苡仁對(duì)荷瘤小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖、自然殺傷（NK）細(xì)胞活性、白介素-2（IL-2）產(chǎn)生均有明顯的促進(jìn)作用，可以提高機(jī)體免疫功能[8]，有文獻(xiàn)報(bào)道，每日煮食薏苡仁30 g，空腹代早餐,健脾滲濕作用理想[9]。另外經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，方中香附能使肌肉緊張遲緩，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，并能促進(jìn)消化液分泌和腸道積氣排出；川芎、蒼術(shù)、梔子均有良好的鎮(zhèn)痛作用，梔子還有明顯的利膽作用，神曲含淀粉酶，可促進(jìn)消化。諸藥合用，不僅具有增強(qiáng)胃腸力的作用，還有鎮(zhèn)靜止痛、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)、增加消化酶、促進(jìn)膽汁分泌等多種綜合作用。

4 結(jié)論

本研究顯示，治療前后患者中醫(yī)證候評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；對(duì)其安全性評(píng)價(jià)：40 例患者中治療后較治療前，血常規(guī)中白細(xì)胞（WBC）有明顯降低，考慮為化療影響，其余各項(xiàng)包括紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板（PLT）治療后較治療前無明顯變化；尿常規(guī)及便常規(guī)檢查無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；有4例患者治療后較治療前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）高于正常值，范圍為50～80 U/L，給予患者保肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；腎功能BUN（尿素氮）、Cr（肌酐）及心電圖，治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明該藥的安全性較好，有助于維護(hù)患者生存質(zhì)量，改善患者臨床癥狀。

綜上所述，健脾散結(jié)丸對(duì)腫瘤患者化療后出現(xiàn)的中醫(yī)脾虛證候的改善有明確臨床療效，且無明顯的血液毒性及肝腎毒性，使用較為安全，為其在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步推廣提供參考，為進(jìn)一步臨床研究及中藥新藥開發(fā)提供了臨床依據(jù)。

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