王 奕 孟祥英 高清歌 肖 倩 周 勇

糖尿病腎病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病常見和嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，也是糖尿病患者主要的死亡原因。而尿微量白蛋白（MAU）的升高不但可以提示早期DN的損害，而且是糖尿病心血管疾病發(fā)病率及病死率升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。因此研究微量白蛋白尿相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)防其發(fā)生是非常重要的。研究表明，糖化血紅蛋白（HbA1c）控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿?。═2DM）患者，由于其血糖波動(dòng)，同樣會(huì)導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生[2-3]。本研究旨在應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）了解HbA1c控制達(dá)標(biāo)的T2DM患者的血糖波動(dòng)情況，并探討尿白蛋白排泄率（UAER）與血糖波動(dòng)的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇我院內(nèi)分泌科2010年4月—2011年4月住院的T2DM患者131例，符合WHO1999年的T2DM診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)。其中男47例，女84例。HbA1c<7.0%。除外糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥、高滲性昏迷，以及嚴(yán)重肝腎功能損害、心功能不全、發(fā)熱、感染性疾病、腎炎、腎病綜合征等影響糖代謝、尿排泄率的疾病。根據(jù)UAER將T2DM患者分為高UAER組（UAER 30～300 mg/24 h）與正常UAER組（UAER<30 mg/24 h）。

1.2 方法

1.2.1 臨床生化指標(biāo)測(cè)定 受試者禁食12 h清晨抽取肘正中靜脈血8 mL，測(cè)定各項(xiàng)生化指標(biāo)，包括：空腹血糖（FBG）、HbA1c、糖化血清蛋白（GA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、空腹C肽、血尿酸（UA）。HbA1c采用高壓液相法，其他指標(biāo)采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)留取患者24 h尿液進(jìn)行UAER測(cè)定。

1.2.2 CGM方法 入院后給患者佩帶動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS，雷蘭公司生產(chǎn)）。葡萄糖測(cè)試有效范圍（1.7～25 mmol/L）。將CGMS感應(yīng)探頭置于腹壁或左上臂皮下組織,每10 s接受1次細(xì)胞間液的葡萄糖值變化的電信號(hào),每3 min將獲得的平均值轉(zhuǎn)換成血糖值儲(chǔ)存起來,連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d,共記錄1 440個(gè)血糖值。利用CGMS分析軟件，計(jì)算CGM測(cè)定值的平均值（MBG）以評(píng)估整體血糖水平，采用血糖波動(dòng)系數(shù)（BGFC）評(píng)估受試者的血糖波動(dòng)程度，BGFC=｛[n×∑ （SG）2-(∑SG)2]/[n×(n-1)]｝1/2，其中SG為測(cè)得的血糖值，n為測(cè)得的血糖值的個(gè)數(shù)。高血糖時(shí)間比（PT>7.8 mmol/L，血糖>7.8 mmol/L時(shí)間/血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間×100%）及低血糖時(shí)間比（PT<3.9 mmol/L，血糖<3.9 mmol/L時(shí)間/血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間×100%），評(píng)估血糖變化的時(shí)間特點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。兩變量間采用Spearman相關(guān)分析。多因素分析采用Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 2組各項(xiàng)臨床資料的比較 高UAER組的糖尿病病程、血尿酸、空腹C肽、BGFC及高血糖時(shí)間比與正常UAER組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或 P<0.01)，見表1。

2.2 糖尿病UAER相關(guān)因素分析 UAER與糖尿病病程、血尿酸、血糖波動(dòng)系數(shù)呈正相關(guān)（rs分別為0.249、0.212 和 0.191，P<0.05 或 P<0.01），與空腹C肽呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.199，P<0.05）。以UAER分組作為因變量（高 UAER 組：1；正常 UAER 組：0），以年齡、糖尿病病程、FBG、空腹 C肽、GA、血脂、血糖波動(dòng)系數(shù)、低血糖時(shí)間比和高血糖時(shí)間比作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，血尿酸、血糖波動(dòng)系數(shù)升高為患者UAER升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，空腹C肽升高為保護(hù)因素，見表2。

Table 1 Comparison of clinical parameters between two groups表1 2組患者一般臨床、生化資料比較 （±s）

Table 1 Comparison of clinical parameters between two groups表1 2組患者一般臨床、生化資料比較 （±s）

*P<0.05，**P<0.01

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Table 2 Logistic regression analysis of urine albumin exclusion rate表2 影響糖尿病患者尿白蛋白排泄率的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

HbA1c是反映糖尿病患者近4～6周血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)糖尿病防治指南推薦的2型糖尿病控制目標(biāo)為HbA1c<7%。經(jīng)過美國(guó)大學(xué)組糖尿病計(jì)劃（UGPD）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）等大型臨床研究，目前臨床上普遍認(rèn)為HbA1c可作為糖尿病并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子。但臨床上及有關(guān)研究表明，HbA1c相似的患者，發(fā)生慢性并發(fā)癥的概率不同[4]。血糖波動(dòng)同時(shí)與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，而HbA1c不能反映患者血糖波動(dòng)幅度及頻率[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中高UAER組與正常UAER組相比，其糖尿病病程、UA、空腹C肽、BGFC及高血糖時(shí)間比有差異，UAER與空腹C肽呈負(fù)相關(guān)，與糖尿病病程、UA、血糖波動(dòng)系數(shù)呈正相關(guān)，提示隨著患者胰島細(xì)胞功能減退，血糖波動(dòng)幅度增大，患者出現(xiàn)高UAER概率增大。

HbA1c控制達(dá)標(biāo)的情況下，血糖波動(dòng)導(dǎo)致患者UAER升高的機(jī)制可能是：（1）波動(dòng)性高糖更能顯著地降低具有舒血管作用的內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，同時(shí)明顯增加了具有縮血管作用、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分裂和增殖作用的ET的含量[6-7]。（2）血糖波動(dòng)可更強(qiáng)烈地激活蛋白激酶C和核因子κB活性，增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，直接或間接導(dǎo)致細(xì)胞生物結(jié)構(gòu)的破壞[8]。（3）血糖波動(dòng)可促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子ICAM21的表達(dá),使Bcl-2表達(dá)明顯降低，促凋亡因子（Bax）表達(dá)明顯增加，加速腎小管上皮凋亡[9]。

有研究表明，血尿酸較尿白蛋白可更強(qiáng)地預(yù)測(cè)腎臟損害，可作為糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。高尿酸血癥導(dǎo)致腎臟損害的機(jī)制可能是：（1）血尿酸可增加血小板凝聚，誘發(fā)內(nèi)皮功能損害，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，加重腎小管的損害及增生[11]。（2）尿酸結(jié)石的形成，增加了發(fā)生微血管血栓危險(xiǎn)性，并通過與脂蛋白結(jié)合，引起血管炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重糖尿病患者腎臟損害。（3）尿酸的升高可抑制致密斑NO合成酶的表達(dá)，降低內(nèi)皮NO的水平，導(dǎo)致胰島素作用障礙，造成胰島素抵抗及代謝綜合征的出現(xiàn)，加速糖尿病的發(fā)生發(fā)展[12]。

HbA1c控制達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中糖尿病病程、高血糖時(shí)間比、糖化血清蛋白是影響血糖波動(dòng)水平的主要因素，血糖波動(dòng)是UAER升高的危險(xiǎn)因素之一。因此HbA1c控制達(dá)標(biāo)的患者需行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)進(jìn)一步了解患者血糖波動(dòng)情況，積極減少血糖波動(dòng)幅度，降低尿酸，延緩胰島細(xì)胞功能衰退，可改善及延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。

[1]聞杰，陸志強(qiáng)，殳雪怡，等.2型糖尿病微量白蛋白尿的臨床診斷意義[J].上海醫(yī)學(xué)，2008，31(4)：249-253.

[2]Hirsch IB,Brownlee M.Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control[J].Diabetes Complications， 2005，19（3）：178-181．

[3]Monnier L，Colette C．Glycemic variability：should we and can we prevent it[J]?Diabetes Care，2008,3l(Suppl 2)：S150-S154．

[4]Piconi L,Quagliaro L,Da Ros R,etal.Intermittent high glucose enhances ICAM-1,VCAM-1,E-selectin and interleukin-6 expression in human umbilical endothelial cells in culture:the role of poly(ADP-ribose)polymerase[J].J Thromb Haemost,2004,2(8):1453-1459.

[5]張敏，姜濤，宋秀霞.波動(dòng)性高血糖與糖尿病腎病關(guān)系的研究[J].山東醫(yī)藥，2010，50（8）：71-72.

[6]廖潔，雷閩湘，陳雄,等.血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響[J].中國(guó)糖尿病雜志，2012，20（2）：149-152.

[7]曹翠平，黃婷，鄧偉偉,等.老年早期糖尿病腎病患者CGRP、ET水平的變化及糖胺聚糖的干預(yù)作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（9）：1510-1511.

[8]Hirsch IB.Glycemic variability:it’s not just about Hba1c anymore[J]!Diabetes Technol Ther,2005,7:780-783.

[9]金可可，林艷紅，王萬(wàn)鐵，等.血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病大鼠腎小管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞凋亡的影響 [J].中國(guó)病理生理雜志，2007,23（3）:570-573.

[10]Rosolowsky ET,Ficociello LH,Maselli NJ,etal.High-normal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(3):706-713.

[11]Giovannini I,Chiarla C,Giuliante F,etal.Serum uric acid,creatinine, and the assessment of antioxidant capacity incriticalillness[J].Crit Care,2006，10（5）：421-423.

[12]李毅，鄧小援，許建玲.老年糖尿病血尿酸水平的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009,3（18）：73-74.