陳 萍 綜述 陳朝紅 審校

細(xì)胞受到致DNA損傷刺激后將會啟動一系列信號通路抑制細(xì)胞周期，開始進行DNA修復(fù)，若修復(fù)完成則細(xì)胞周期將繼續(xù)，若不能成功修復(fù)的細(xì)胞則進入細(xì)胞凋亡程序，可有效清除有惡變潛能的細(xì)胞，進而減少細(xì)胞癌變的發(fā)生。腫瘤的發(fā)生正因為這樣的網(wǎng)狀的信號通路中某個或多個環(huán)節(jié)發(fā)生改變，使細(xì)胞生存和凋亡的平衡失調(diào)，在外界環(huán)境因素和體內(nèi)遺傳因素的共同作用下，細(xì)胞分裂異常、無限增生形成惡性腫瘤。

生長抑制DNA損傷基因45(Gadd45)

Fornace等［1］用紫外照射和甲基磺酸甲脂(Methyl Methane Sulfonate，MMS)處理中國倉鼠卵巢細(xì)胞后造成其DNA損傷，篩選出49個cDNA表達(dá)發(fā)生改變的克隆，第45個克隆被命名為生長抑制DNA損傷基因45(Gadd45)。Gadd45基因編碼由3種結(jié)構(gòu)相似、相對分子質(zhì)量較小的(18kD)酸性核蛋白Gadd45α、Gadd45β、Gadd45γ 組成，它們的同源性為55%～57%［2］，它在細(xì)胞胞質(zhì)中也有表達(dá)。Gadd45基因家族作為DNA損傷修復(fù)的重要相關(guān)基因家族之一，多種DNA損傷因素(如電離輻射、紫外線、甲基甲磺酸甲酯、血清饑餓、各種化療藥物)作用后使Gadd45家族的基因表達(dá)迅速增加［3］，伴隨著DNA修復(fù)機制啟動。

Gadd45家族理化特性、空間結(jié)構(gòu)和表達(dá)分布

人Gadd45α基因位于染色體1 p31.2，有4個外顯子，mRNA全長1398 bp(NM_001924)，編碼165 aa的蛋白(NP_001915)。Gadd45α廣泛表達(dá)在正常組織中，特別是靜息期的細(xì)胞。Gadd45α在Gl期表達(dá)水平最高，S期則顯著下降。蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(Genecards)分析表明，Gadd45α在人肝、腎、脾、肺等組織表達(dá)較高，在相應(yīng)的腫瘤組織表達(dá)均下降，但在卵巢、大腸、甲狀旁腺等組織的腫瘤中有較高水平的表達(dá)，說明Gadd45α在不同組織中的功能可能不盡相同。人Gadd45β基因位于染色體9 p13.3，有4個外顯子，mRNA全長是1393 bp(NM_015675)，編碼160 aa的蛋白(NP_056490)。Gadd45β是進化保守的基因，與其他成員結(jié)構(gòu)相似。Genecards分析表明，Gadd45β在腎、肺、乳腺等腫瘤組織表達(dá)下降，而在淋巴結(jié)及腦腫瘤組織則表達(dá)上調(diào)。Gadd45γ基因位于染色體9 q22.1～q22.2，有4個外顯子，mRNA全長1087 bp(NM_006705)，編碼蛋白159 aa的蛋白(NP_006696)，Gadd45γ主要表達(dá)于細(xì)胞核內(nèi)。Genecards數(shù)據(jù)表明，Gadd45γ在胎盤中表達(dá)較高，在腎、肺、乳腺、甲狀腺等腫瘤組織表達(dá)下調(diào)，而在淋巴結(jié)、皮膚以及腦組織腫瘤中表達(dá)上調(diào)。

Gadd45家族成員的功能與作用模式

Gadd45家族成員參與細(xì)胞周期抑制、DNA修復(fù)、DNA去甲基化、調(diào)節(jié)細(xì)胞生存與凋亡，也在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。它們的生理功能受增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶1(cdk1)、p53，p21、有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶4/7(MEKK4/7)及p38等影響。

Gadd45家族參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié) Gadd45家族在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用。Vairapandi等［4］發(fā)現(xiàn)敲除人內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)源性的Gadd45家族蛋白，將損害G2/M細(xì)胞周期檢查點;過表達(dá)Gadd45α的人原代成纖維細(xì)胞生長停滯于G2/M期;Gadd45家族蛋白介導(dǎo)的G2/M細(xì)胞周期抑制依賴于野生型p53，p53突變的成纖維細(xì)胞未見G2/M細(xì)胞周期抑制。Gadd45α基因敲除的小鼠表現(xiàn)出與p53基因敲除小鼠相似的特征，即染色體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、輻射致癌率增加等，可能是G2/M期進程損害或DNA 損害所致［5］。Zhang等［6］在對 p53 敲除的肺癌細(xì)胞系H1299研究中發(fā)現(xiàn)，異丙基β-D-硫代半乳吡喃糖苷(IPTG)誘導(dǎo)異位Gadd45家族表達(dá)，抑制細(xì)胞生長，停滯在G1期的細(xì)胞明顯增加［6］。Chakravarty等［7］用高滲［600 mOsmol/(kg·H2O)］甘露醇、山梨醇、NaCl及KCl等物質(zhì)分別刺激腎臟內(nèi)髓小管后發(fā)現(xiàn)，Gadd45α、Gadd45β 和 Gadd45γ mRNA 及蛋白表達(dá)均明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在高滲條件下腎小管細(xì)胞的DNA發(fā)生斷裂，Gadd45家族蛋白表達(dá)增加能夠抑制有絲分裂，促使G2/M期細(xì)胞周期抑制，細(xì)胞進行DNA修復(fù)，當(dāng)修復(fù)完成后細(xì)胞又開始增生［8］。盡管數(shù)小時后腎小管細(xì)胞還是處于高滲狀態(tài)，但細(xì)胞又開始增生，這與經(jīng)典的DNA損傷反應(yīng)非常相似(圖1)。

圖1 經(jīng)典的DNA損傷反應(yīng)［8］

因此，推測最初的細(xì)胞周期抑制是為DNA修復(fù)提供足夠的時間，當(dāng)修復(fù)完成后細(xì)胞又開始增生。Pippin等［9］發(fā)現(xiàn)C5b-9刺激足細(xì)胞可導(dǎo)致足細(xì)胞DNA損傷，Gadd45家族蛋白表達(dá)上調(diào)并伴隨p53，p21表達(dá)增加，表明Gadd45家族蛋白可能參與受損足細(xì)胞周期抑制及DNA修復(fù)過程。Gadd45家族蛋白通過與p21相互作用對G1期產(chǎn)生抑制;與Cdc2/cyclin B1復(fù)合物的相互作用使該激酶復(fù)合物分離而抑制Cdc2活性，從而抑制G2/M期細(xì)胞生長［10］。

Gadd45家族參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) Gadd45家族參與細(xì)胞凋亡，Qiu等［11］對小鼠Thy-1腎炎模型的研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)Gadd45γ的小鼠，膜攻擊復(fù)合物C5b-9介導(dǎo)的系膜細(xì)胞凋亡明顯增加;而Gadd45γ基因敲除的小鼠C5b-9介導(dǎo)的系膜細(xì)胞凋亡明顯減少，表明Gadd45γ參與了C5b-9介導(dǎo)的系膜細(xì)胞凋亡。阻斷M1白血病細(xì)胞系Gadd45β表達(dá)抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這表明Gadd45β可能介導(dǎo)了TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［12］。Yoo等［13］通過對 AML12 小鼠肝細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β通過smad2，smad3及smad4的通路使Gadd45β的表達(dá)增加，進而激活p38并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。IPTG誘導(dǎo)的Gadd45β表達(dá)將加速M1細(xì)胞系中TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，該作用在H1299細(xì)胞系中表現(xiàn)更明顯［14］。Gadd45家族蛋白可結(jié)合在MEKK4/有絲分裂原活化原白三激酶1(MTKI)的N末端，激活MTKI從而活化對細(xì)胞的凋亡起著重要促進作用的c-JNK N端激酶(JNK)/P38信號通路［15］。IκBβ 激酶通過結(jié)合核因子 κB(NF-κB)的p50亞基，提高Gadd45α的表達(dá)從而啟動有絲分裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)/JNK通路，參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控［16］。Bim是Bcl-2家族的一員，該蛋白在細(xì)胞骨架和線粒體表達(dá)定位，Bim誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與其由細(xì)胞骨架向線粒體的轉(zhuǎn)位有關(guān)。Gadd45α誘導(dǎo)引發(fā)的細(xì)胞骨架穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致Bim從細(xì)胞骨架向線粒體轉(zhuǎn)移。在線粒體上積累的Bim蛋白與線粒體膜穩(wěn)定蛋白Bcl-2發(fā)生相互作用并使Bax從Bcl-2/Bax復(fù)合體中解離出來，形成Bax寡聚體。Bax寡聚體最終促使線粒體外膜通透性增強，導(dǎo)致細(xì)胞色素C由線粒體膜間隙釋放進入胞質(zhì)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)生［17］。

Gadd45家族蛋白參與細(xì)胞生存調(diào)節(jié) Gupta等［18］對Gadd45α和Gadd45β基因敲除的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，Gadd45α與Gadd45β作為抗凋亡基因能夠提高受到損傷刺激的造血細(xì)胞的存活率［18］。與表達(dá)Gadd45家族蛋白的細(xì)胞相比，不表達(dá)的細(xì)胞對紫外線照射更加敏感，DNA的修復(fù)減少，細(xì)胞凋亡增加。研究發(fā)現(xiàn)Gadd45家族蛋白能夠與紫外線損傷的 DNA 相結(jié)合，參與DNA的修復(fù)［19］。NF-κB/IκB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對于細(xì)胞生存非常關(guān)鍵。Zazzeroni等［20］對 B細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，CD40通過NF-κB通路誘導(dǎo)Gadd45β表達(dá)，抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Zerbini等［21］研究表明 NF-κB 介導(dǎo)細(xì)胞存活依賴 Gadd45α 和 Gadd45γ，NF-κB活化后進入細(xì)胞核使其表達(dá)下調(diào)進而使MKK4/JNK活性降低，最終實現(xiàn)細(xì)胞逃逸凋亡;抑制癌細(xì)胞的NF-κB會導(dǎo)致Gadd45α和Gadd45γ表達(dá)明顯上調(diào)，MKK4/JNK活化和腫瘤生長抑制，可見 Gadd45α和 Gadd45γ在NF-κB介導(dǎo)的腫瘤存活中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。Gupta等［22］研究發(fā)現(xiàn)在Gadd45α缺失型造血細(xì)胞中，不僅NF-κB活性缺失，p38活性亦受損，當(dāng)在野生型造血細(xì)胞中加入p38抑制劑，IκB同樣未被磷酸化和降解，提示Gadd45α通過p38磷酸化IκB激活NF-κB從而啟動存通路保護造血細(xì)胞對抗紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Gadd45既參與細(xì)胞凋亡又參與了細(xì)胞生存方面的調(diào)節(jié)，這取決于細(xì)胞的受損程度。若DNA損害較輕細(xì)胞能夠通過自身的修復(fù)機制完成修復(fù)，此時Gadd45家族則通過活化p38/NF-κB或者抑制MKK7/JNK信號通路發(fā)揮抗凋亡作用而促進細(xì)胞生存;若DNA受損較重機體通過自身的能力不能修復(fù)，則Gadd45家族通過TGF-β/MEKK4/p38/JNK信號通路促進細(xì)胞凋亡。

Gadd45家族蛋白在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著作用Hollander等［5］發(fā)現(xiàn)，Gadd45α 敲除小鼠在紫外線照射后腫瘤形成的易感性增加，與此觀察相一致的是Gadd45α缺失的細(xì)胞染色體不穩(wěn)定。2006年，Tront等［23］建立了一個Gadd45α缺失、同時用Ras誘導(dǎo)乳腺癌的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，Gadd45α的敲除能夠加速Ras誘導(dǎo)的乳腺腫瘤形成，其生長速度更快，更具侵襲性，其機制是JNK與p38活性的下降致凋亡減弱，Ras誘導(dǎo)的乳腺腫瘤衰老減慢。目前僅有Gadd45在胰腺導(dǎo)管癌中發(fā)生突變的報道，在第4個外顯子發(fā)生突變，突變率達(dá)13.6%，且mRNA和蛋白表達(dá)水平均增加［24］，Gadd45α突變后G2/M期生長抑制和誘導(dǎo)凋亡等正常功能在胰腺癌中發(fā)生改變，RNAi干擾Gadd45α表達(dá)后可減慢腫瘤增生速率并誘導(dǎo)凋亡。提示Gadd45α突變不僅不能抑制腫瘤生長，還可能獲得了促生存的功能，并參與腫瘤發(fā)生發(fā)展［25］。Gadd45γ在腫瘤組織中少有突變，其啟動子的CpG島是腫瘤特異的甲基化靶序列，很多腫瘤因Gadd45γ啟動子被甲基化而出現(xiàn)Gadd45γ表達(dá)降低或缺失，其比例為非霍奇金淋巴瘤85%，霍奇金淋巴瘤50%，鼻咽癌73%，宮頸癌50%，食管癌29%，肺癌40%。在無Gadd45γ突變的腫瘤中，啟動子的超甲基化狀態(tài)可通過去甲基化試劑逆轉(zhuǎn)，這可作為一個新的腫瘤治療方法［26］。過表達(dá)Gadd45β將抑制小鼠垂體性腺瘤的形成，而在促性腺細(xì)胞上過表達(dá)Gadd45β將會抑制其增生，說明Gadd45β能夠抑制腫瘤形成，細(xì)胞核受體CAR能夠與Gadd45β通過相互作用來抑制 MKK7介導(dǎo)的JNK通路的磷酸化進而對小鼠肝細(xì)胞癌發(fā)揮抑制作用［27］。

Gadd45家族蛋白與DNA去甲基化 Gadd45家族蛋白介導(dǎo)DNA去甲基化，Gadd45基因在未受刺激對表達(dá)較低，僅在受到各種刺激后才會表達(dá)增加，Gadd45家族蛋白介導(dǎo)的DNA去甲基化也與細(xì)胞對各種刺激的反應(yīng)有關(guān)。研究顯示，鈣離子可刺激分化中表皮細(xì)胞的Gadd45α與Gadd45β表達(dá)上調(diào)，并誘導(dǎo)分化標(biāo)志 S100P的 DNA去甲基化［28］。神經(jīng)元的電活動刺激可誘導(dǎo)Gadd45β表達(dá)一過性增加，Gadd45β能夠通過DNA去甲基化來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)生［29］。Gadd45β通過調(diào)節(jié)成年海馬中的特定基因的啟動因子的活躍的去甲基化來促進神經(jīng)元新生。Gadd45β通過調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生基因如FGF-1和BDNF的去甲基化從而發(fā)揮其營養(yǎng)神經(jīng)元和促進樹突生長的作用［30］。Gadd45α對MMS誘導(dǎo)的堿基損傷的堿基切除修復(fù)是非常必要的，Gadd45α在核酸切除修復(fù)中發(fā)揮作用，它有助維持染色體穩(wěn)定，結(jié)腸癌細(xì)胞Gadd45α敲除后，將會導(dǎo)致核酸切除修復(fù)失敗，并對紫外線過度敏感［31］。

Gadd45家族蛋白與年齡相關(guān)的疾病、壽命及老化相關(guān) 研究發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥患者神經(jīng)元中Gadd45家族蛋白表達(dá)升高，能夠阻止β淀粉樣蛋白聚集所誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。多巴胺刺激神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞可見Gadd45家族蛋白高表達(dá)，多巴胺氧化過程中產(chǎn)生活性氧及活性醌類具有神經(jīng)毒性，高表達(dá)的Gadd45家族蛋白在該過程中發(fā)揮保護作用［32］。曲格列酮為治療2型糖尿病的藥物，它能夠使Gadd45β表達(dá)顯著升高，Gadd45β通過抑制腫瘤壞死因子α/JNK信號通路以減輕胰島素抵抗。胰島素能夠通過激活mTOR信號通路而誘導(dǎo)Gadd45b轉(zhuǎn)錄［56］，mTOR信號通路與年齡相關(guān)疾病、壽命及老化相關(guān)［33］。Gadd45家族蛋白的表達(dá)受到長壽相關(guān)基因LAGs、SIRT1以及FOXO的調(diào)節(jié)，用RNA干擾技術(shù)敲除SIRT1將會導(dǎo)致FOXO介導(dǎo)的Gadd45家族蛋白表達(dá)明顯降低［34］。最新研究表明，過表達(dá)Gadd45家族蛋白能夠使果蠅的壽命延長，并且使果蠅幼蟲神經(jīng)母細(xì)胞單股DNA斷裂減少［35］。

Gadd45家族蛋白與其他細(xì)胞蛋白的相互作用Gadd45家族蛋白與其他細(xì)胞蛋白相互間作用復(fù)雜，一起參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及應(yīng)激的應(yīng)答反應(yīng)(圖2)［36］，與 Gadd45 家族相互作用的蛋白有 PCNA、cdk1、p21、MEKK4、MKK7、p38 及 JNK。研究表明，Gadd45家族蛋白與PCNA相互作用能夠促進核苷酸的切除修復(fù)［22］，與cdk1相互作用能夠抑制cdc2/cyclinB1復(fù)合物的激酶活性，使細(xì)胞不能順利由G2期向M期轉(zhuǎn)變，進而導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制［10］，與p21相互作用能增加p21的CDKI的活性，促使G1期生長抑制［9］。Chi等［2］研究者證實，Gadd45 家族蛋白的C端能與MEKK4N端連接進而激活該激酶。Gadd45家族成員之間可形成同構(gòu)或者異構(gòu)的聚合體，Gadd45β在內(nèi)源性NF-κB介導(dǎo)的抗凋亡作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在對成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)該機制與MKK7及上游的JNK有關(guān)［25］。Gadd45家族與不同的蛋白相互作用而表現(xiàn)出其不同的作用，這可能與Gadd45家族蛋白在不同的系統(tǒng)表達(dá)水平、細(xì)胞定位及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制不同所決定的。

圖2 Gadd45家族與其他胞內(nèi)蛋白的相互作用［36］

Gadd45:生長抑制DNA損傷基因45;MEKK4:有絲分裂原活化蛋白激酶激酶激酶4;MKK7有絲分裂原活化蛋白激酶激酶7;JNK:c-JNK N端激酶

小結(jié):Gadd45作為一個DNA損傷和修復(fù)相關(guān)的基因家族，其編碼的蛋白參與細(xì)胞周期抑制、DNA修復(fù)、DND去甲基化及細(xì)胞生存與凋亡的調(diào)節(jié)，在腫瘤形成方面也發(fā)揮重要作用，它們還與年齡相關(guān)的疾病壽命及老化相關(guān)，亦涉及神經(jīng)元的損傷修復(fù)等方面。目前發(fā)現(xiàn)Gadd45參與腎小管、足細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，介導(dǎo)了膜攻擊復(fù)合物C5b-9誘導(dǎo)的系膜細(xì)胞凋亡，還可能與IgA腎病的進展相關(guān)。我們對局灶節(jié)段性腎小球硬化患者的研究發(fā)現(xiàn)，腎小球Gadd45β基因mRNA及蛋白的表達(dá)水平明顯高于正常范圍，Gadd45β蛋白在足細(xì)胞上表達(dá)，且患者Gadd45β蛋白的表達(dá)水平與患者蛋白尿呈正相關(guān)(未發(fā)表資料)，因此我們推測Gadd45β可能參與了FSGS患者足細(xì)胞損傷過程，其機制尚在研究?？傊?，Gadd45家族成員在腎臟病領(lǐng)域的研究有待進一步深入。

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