江蘇省中醫(yī)藥研究院 韓關(guān)綏 季錫中

現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)建設(shè)研究—以江蘇省中醫(yī)研究院為例

江蘇省中醫(yī)藥研究院 韓關(guān)綏 季錫中

一、研究背景

自一百多年前傳入我國(guó)，西方醫(yī)藥給我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的發(fā)展帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。西藥制劑經(jīng)歷了從傳統(tǒng)劑型到近代劑型再到現(xiàn)代劑型的發(fā)展，一直十分重視制劑工藝學(xué)和工程技術(shù)。西藥制劑具有長(zhǎng)效、穩(wěn)定、安全、多途徑給藥、劑量小、服用方便及外形美觀等特點(diǎn)。隨著中醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)的中藥制劑也從傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹、湯向賦予更多科學(xué)內(nèi)涵的劑型發(fā)展，積極引入了西藥常用的口服劑型（片劑、膠囊、口服液等）、吸入劑型（氣霧劑、噴霧劑、干粉吸入劑等）、輸液劑型、黏膜釋放與透皮吸收劑型（肛門栓劑、陰道栓劑、外用黏膜劑等）等，逐步形成了我國(guó)目前的中藥制劑體系。但就總體而言，傳統(tǒng)中藥劑型仍占較大比例。由于飲片、丸、散、丹、湯劑所固有的粗大、顯效慢、使用不便、療效不穩(wěn)定等特征，致使國(guó)產(chǎn)中藥制劑難以達(dá)到國(guó)際通行的制劑要求，直接影響其產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力和占有率。近年來(lái)，作為世界最負(fù)盛名的天然藥生產(chǎn)體系，我國(guó)中藥制劑在國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)僅占5%的份額。相比之下，日本、韓國(guó)及歐洲一些國(guó)家的天然藥物制劑在國(guó)際市場(chǎng)的份額大幅攀升。據(jù)了解，目前已有十多個(gè)國(guó)家和地區(qū)的近百種天然藥物在我國(guó)注冊(cè)，對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)中藥市場(chǎng)產(chǎn)生了很大沖擊。因此，建立中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)，及時(shí)將先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)、工藝技術(shù)用于中藥制劑的研制和生產(chǎn)，從根本上改變我國(guó)在中藥制劑領(lǐng)域的落后局面，迫在眉睫。本文，筆者以江蘇省中醫(yī)藥研究院開發(fā)建設(shè)的現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大實(shí)驗(yàn)平臺(tái)為例，對(duì)現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)建設(shè)的必要性、特點(diǎn)及使用進(jìn)行研究。

二、建設(shè)現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)的必要性

中藥新藥開發(fā)要經(jīng)歷制劑實(shí)驗(yàn)室（GLP）小試、中試規(guī)模放大、臨床預(yù)試（GCP）、制藥企業(yè)生產(chǎn)（GMP）等諸多環(huán)節(jié)?！秶?guó)家新藥注冊(cè)管理方法》尤其強(qiáng)調(diào)中試放大的重要性，要求新藥申請(qǐng)不僅要提供藥物的藥效學(xué)和安全性研究結(jié)果，還要求在隨后的臨床預(yù)試等使用中，必須提供中試合格的藥物。作為臨床預(yù)試，一般的研制單位往往只做到實(shí)驗(yàn)室小試，不具備中試的條件，而對(duì)于一個(gè)制藥企業(yè)來(lái)說，開發(fā)一個(gè)劑型就上一條中試生產(chǎn)線，在生產(chǎn)設(shè)備投資上是很大的浪費(fèi)。因此，中藥制劑中試放大已成為我國(guó)中藥研制、發(fā)展的不可或缺的平臺(tái)。

三、現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)的特點(diǎn)

鑒于上述原因，筆者所在的江蘇省中醫(yī)藥研究院開發(fā)建設(shè)了現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。由于我國(guó)尚未出臺(tái)有關(guān)中藥中試放大的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，該平臺(tái)采用國(guó)家生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（GMP）進(jìn)行建設(shè)，委托江蘇省醫(yī)藥設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)，按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行采購(gòu)、施工和驗(yàn)收。該平臺(tái)不僅承擔(dān)了各種現(xiàn)代中藥制劑的中試設(shè)計(jì)和放大試驗(yàn)任務(wù)，同時(shí)作為聯(lián)系科研單位與生產(chǎn)企業(yè)的紐帶和橋梁，有力地推動(dòng)了科研成果盡快轉(zhuǎn)化為經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

1.實(shí)驗(yàn)建筑。該平臺(tái)主體建筑高4層，建筑面積近6 000 m2，設(shè)備80多臺(tái)（套），擁有除塵、排風(fēng)、空調(diào)和凈化系統(tǒng)，根據(jù)劑型和功能劃分為不同的獨(dú)立封閉操作單元，凈化級(jí)別從30級(jí)到100級(jí)。一層為公用工程功能區(qū)，主要用來(lái)進(jìn)行藥材的預(yù)處理，即藥材的粉碎、切片、干燥、提取以及濃縮和分離等；二層為固體制劑生產(chǎn)區(qū)，主要生產(chǎn)硬膠囊、片劑、顆粒劑和微丸等；三層為水針和粉針生產(chǎn)區(qū)；四層為口服液、合劑、軟膏劑、軟膠囊、滴丸和貼劑等的生產(chǎn)區(qū)。

2.工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)。按照GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)的該現(xiàn)代中藥制劑工藝優(yōu)化中試放大平臺(tái)，擁有13種劑型的生產(chǎn)線，基本涵蓋了國(guó)內(nèi)主要的中藥劑型，在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。其工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)如圖1所示。

四、中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)的優(yōu)勢(shì)

按照GMP標(biāo)準(zhǔn)配置建成的中藥制劑中試放大平臺(tái)，配備了80多臺(tái)（套）中小型成熟設(shè)備和自動(dòng)化包裝生產(chǎn)線，藥材投料量少、試驗(yàn)費(fèi)用低、生產(chǎn)過程規(guī)范。提取罐只有1 m3，乳化機(jī)容積50 L，不僅可以為中藥中試使用，還可以為食品、飲料和保健品的各種劑型進(jìn)行中試試驗(yàn)，以及為市場(chǎng)試銷提供小批量生產(chǎn)，從而大幅降低了相關(guān)企業(yè)的新產(chǎn)品開發(fā)費(fèi)用。

綜上，作為我國(guó)的國(guó)粹，中藥是世界傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中獨(dú)具特色的瑰寶，凝聚著中華民族幾千年的智慧。結(jié)合現(xiàn)代中藥制劑的研究、開發(fā)、生產(chǎn)，傳統(tǒng)的中藥生產(chǎn)從粗放型向更加符合藥物性能、更加穩(wěn)定可靠、更加符合人們用藥習(xí)慣，以及藥物利用率高、毒副作用小的現(xiàn)代劑型發(fā)展，在此過程中，中藥制劑工藝優(yōu)化及中試放大平臺(tái)將會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。