齊虹 李曉芳 龐旭靜 徐可 周洋

據(jù)衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心報告，我國近年來藥源性疾病的死亡人數(shù)已達到主要傳染病死亡人數(shù)的10倍以上。因此，藥源性疾病應引起臨床工作者的高度重視。急性腎功能衰竭(ARF)主要表現(xiàn)有腎小球濾過率急劇下降，水鹽代謝紊亂以及明顯的氮質(zhì)代謝產(chǎn)物潴留。藥物引起的ARF臨床表現(xiàn)無特異性，早期往往不容易發(fā)現(xiàn)并耽誤治療，導致嚴重后果。為了減少藥源性ARF的發(fā)生，指導臨床合理用藥，我們對國內(nèi)藥源性ARF報道中的個案文獻進行了檢索分析，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 文獻來源及檢索情況

納入本研究的文獻標準:(1)研究類型為個案報道;(2)必須是在公開發(fā)行，且為中國科技論文統(tǒng)計源期刊的雜志上發(fā)表;(3)研究包括藥物致病的內(nèi)容。排除以下文獻:①綜述或總結(jié)中涉及此研究的文獻;②同一作者在不同期刊發(fā)表的內(nèi)容相同的文獻;③非國家科技論文統(tǒng)計源期刊;④增刊或會議論文集。使用計算機對1995-01-20至2009-10期間的中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBMdise)、中國醫(yī)院數(shù)字圖書館(CHDL)期刊全文庫進行檢索。檢索到151篇相關(guān)文獻，包含489例患者，其中納入本研究的文獻108篇，研究對象381例，分布在《中國檢索的數(shù)據(jù)庫藥學雜志》《中國藥事》《藥物不良反應雜志》《中國現(xiàn)代應用藥學》《中國藥物應用與監(jiān)測》《中國藥物濫用防治雜志》等47種醫(yī)學期刊。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況 381例中，男233例，女148例。年齡在7個月到87歲之間，其中28人≤20歲，占7.35%，20歲＜152人＜50歲，占39.90%，201人≥50歲，占52.76%。單獨用藥327例，占85.83%。合并用藥54例，占14.17%。

2.2 原發(fā)病 上呼吸道感染63例，腎結(jié)石15例，惡性腫瘤41例，結(jié)核病23例，腦出血 50例，腦外傷20例，腦梗死29例，皰疹25例，青光眼9例，甲狀腺機能亢進6例，腎膿腫8例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡6例，腸炎12例，腦梗死18例，膽囊炎3例，足癬感染1例，燙傷2例，肢痛3例，乙肝17例，外傷7例，精神病6例，腹瀉13例，肝內(nèi)膿腫1例，椎間盤突出3例。381例中，355例在發(fā)病前均無腎臟病史及藥物過敏史，5例有藥物過敏史，21例有慢性腎功能損害或腎臟病史。

2.3 藥物種類 引起381例患者發(fā)生ARF的藥物包括55種，具體情況如下:①脫水藥甘露醇引起102例，占26.77%;②中藥制劑共引起70例，占18.37%;其中含關(guān)木通、廣防己、青木香制劑引起17例，含馬兜鈴酸制劑引起16例，龍膽瀉肝丸引起31例，雷公藤引起3例，清開靈注射液引起2例，燈盞細辛引起 1例;③抗菌藥物共引起 49例，占12.86%;其中慶大霉素引起10例，氨芐青霉素引起8例，阿奇霉素引起6例，環(huán)丙沙星引起6例，克林霉素引起5例，頭孢唑啉引起3例，哌拉西林引起2例，阿米卡星引起2例，淋必治、頭孢他啶、頭孢曲松、奈替米星、頭孢派酮/舒巴坦、頭孢呋辛及萬古霉素各引起1例;④抗病毒藥共引起36例，占9.45%;其中阿昔洛韋引起35例，磷甲酸鈉注射液引起1例;⑤血漿代用品共引起26例，占6.82%，其中706代血漿、羥乙基淀粉20/40氯化鈉引起14例，右旋糖酐40引起12例;⑥抗結(jié)核藥利福平引起13例，占3.41%;⑦解熱鎮(zhèn)痛藥共引起8例，占2.10%;其中雙氯芬酸鈉引起3例，芬必得、阿司匹林、安乃近、百服寧、尼美舒利各引起1例;⑧降壓藥氯沙坦引起2例，占0.52%;⑨抗精神病藥共引起6例，占1.57%;其中氯氮平、氟哌啶醇、舒必利各引起2例;⑩抗血栓藥蝮蛇抗栓酶引起2例，占0.52%;[11]造影劑引起3例，占0.79%，其中泛影葡胺引起2例，歐乃派克引起1例;[12]心血管藥硝苯地平引起1例，占0.26%;[13]抗腫瘤藥共引起6例，占1.57%;其中順鉑和絲裂霉素各引起2例，亞硝脲類和甲氨蝶呤各引起1例;[14]消化系統(tǒng)藥枸櫞酸鉍鉀引起1例，占0.26%;[15]抗痛風藥秋水仙堿引起1例，占0.26%;[16]降脂藥阿托伐他汀引起 1例，占 0.26%;[17]其他:共 54例，占14.17%;其中多巴胺引起44例，二磷酸果糖注射液引起4例，利凡諾引起2例，抑肽酶、亞砷酸、芬氟拉明、海洛因各引起1例。

2.4 引起ARF的給藥途徑:詳見表1。

表1 引起ARF的給藥途徑

2.5 用藥后出現(xiàn)ARF的時間 381例中，發(fā)病時間有詳細 記載的有257例，不詳?shù)挠?24例，詳見表2。

表2 用藥后出現(xiàn)ARF的時間

2.6 轉(zhuǎn)歸情況 381例中，治愈304例，占79.79%;好轉(zhuǎn)19例，占4.99%;自動出院15例，占3.94%;5例轉(zhuǎn)為慢性腎衰，占1.31%;死亡38例，占9.97%。

3 討論

臨床上20%的成人ARF是由藥物引起的，近10余年來，藥物性腎損害的發(fā)生率呈上升趨勢。老年人口增加、糖尿病和高血壓等疾病的高發(fā)、抗生素的廣泛應用及多種藥物聯(lián)合使用增多，這些都導致藥源性腎損害發(fā)生率增加［1］。本研究的381例ARF患者中，男233例，占61.15%，顯示藥物所致的ARF發(fā)生率男性明顯高于女性;且各個年齡段的人群均可發(fā)生，其中高發(fā)年齡組為≥50歲的患者，為201人，占52.76%。因此，對老年患者用藥時，應嚴格掌握用藥指證、藥物劑量與給藥方法，盡量少用或不用腎毒性藥物。同時，注意液體的供給和尿液的檢測，有條件者進行腎功能檢測。從表1可知，各種給藥途徑均可引起ARF，以靜脈點滴最多，有287人，占總數(shù)的75.33%。因此，靜脈點滴的患者應定期檢查腎功能，有條件可進行藥物濃度監(jiān)測。表2顯示，92人(占35.80%)的患者在用藥后1～5 d內(nèi)發(fā)病。因此，臨床用藥1～5 d內(nèi)(尤其是靜脈給藥時)要嚴密觀察患者反應，以便出現(xiàn)異常時及時停藥或?qū)ΠY處理。按ARF發(fā)生例數(shù)排序，本研究中引起ARF的前三位藥物是甘露醇102例、多巴胺44例、阿昔洛韋35例。如果按藥品分類排序，前五位的是脫水藥102例、中藥制劑70例、抗菌藥49例、抗病毒藥36例、血漿代用品26例。

3.1 甘露醇 甘露醇是滲透性利尿藥，大劑量甘露醇可發(fā)生腎小管腫脹，空泡形成等滲透性病變合近曲小管管腔直徑可逆縮?。?］。甘露醇引起ARF的機制尚不清楚，一般認為可能是由于甘露醇影響水和溶質(zhì)的重吸收，引起近端腎小球的水鈉量增加，從而刺激遠端感受器。在大劑量使用甘露醇后，在致密斑部位造成一個異常強大的傳入刺激，導致腎小球濾過率明顯下降而引發(fā)。因此，臨床使用時應注意以下幾點:①對于原有腎臟病者，慎用或禁用甘露醇;②甘露醇用量不宜過大，一般100～200 g/d;輸注速度以10～15 ml/min為宜;③用甘露醇時禁用或慎用其他腎毒性藥物，使用過程中適當補充水和電解質(zhì);④一旦發(fā)生ARF，應立即停藥，改用其他利尿劑。

3.2 中藥制劑 中藥制劑品種繁多，成分復雜，有些中藥含有生物毒素。近年來發(fā)現(xiàn)，雷公藤、草烏、益母草、蓖麻子、麻黃、北豆根等以及含有上述中藥成分的一些制劑可引起腎損害甚至急性腎衰。類馬兜鈴、天仙藤、尋骨風等均含馬兜鈴酸，可導致腎小管壞死出現(xiàn)面部浮腫，漸至全身水腫、尿頻尿急，甚至引起急、慢性腎功能衰竭及尿毒癥并導致死亡。含蛋白類(巴豆)、含揮發(fā)油類(土荊芥)、含皂苷類(土牛膝)、含蒽酰苷類(蘆薈)和含其他苷類(蒼耳子)等也可引起急性腎衰。臨床治療時，應嚴格控制用藥劑量，對已有腎功能不全者慎用或避免使用此類藥物。

3.3 抗菌藥物 抗菌藥物的腎毒性常常隨著劑量增大、療程延長而加重，尤其在大劑量、聯(lián)合用藥時更為明顯?？咕幬镆鹉I損害，主要原因包括:①醫(yī)生違反了治療方法和用藥原則，或者用藥量計算不準確;②與其他具有潛在腎毒性的藥物聯(lián)合使用，增加了腎損害的風險。因此，臨床治療時應嚴格遵守用藥原則，合理使用抗菌藥物。

3.4 阿昔洛韋 阿昔洛韋(亦稱無環(huán)鳥苷)為抗病毒藥，其化學名為P-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤，能選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶，阻斷病毒DNA合成，對單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具有抑制作用［3］。阿昔洛韋引起ARF機制是其在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶，致腎小管堵塞，尤其在嚴重血容量不足和藥物劑量較高的情況下容易發(fā)生。因此，臨床治療時應掌握用藥指證，對于老年人、孕婦、兒童等特殊人群應慎用或在監(jiān)護下使用。用藥時注意給藥濃度、速度，避免與其他腎毒性藥物同時使用。用藥期間應檢測尿常規(guī)和腎功，一旦發(fā)現(xiàn)異常應立即停藥，并及時給予對癥治療。

總之，通過檢索分析，我們認為很多藥物可以引起ARF，大部分ARF的發(fā)生與藥物劑量和療程有關(guān)，有的ARF預后很差?；加刑悄虿?、高血壓、血容量不足及原有腎臟損害的患者對腎毒性藥物較為敏感，即使小劑量也可能引起腎損害。對于藥物性ARF的高危人群，應合理用藥，必要時可適當減量，并進行用藥安全監(jiān)測。

［1］楊成，趙明瑞，范星.藥物引起急性腎功能衰竭36例臨床分析.中國藥師，2006，9(11):1040-1041.

［2］王忠成.神經(jīng)外科學.武漢:湖北科學技術(shù)出版社，2001:197.

［3］國家藥典委員會.臨床用藥須知.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:601-603.