何潤源，侯玉立，王麗鑫

腦卒中（腦梗死）在我國部分城市的發(fā)病率逐年增高［1］。然而有效的治療方法至今還很有限［2］。藥物是目前治療腦梗死的主要方法，雖然溶栓治療取得一定效果，但嚴(yán)格的治療時間窗［3，4］是瓶頸?；謴?fù)組織血流灌注，減輕缺血再灌注損傷，保護(hù)缺血半暗帶仍是目前努力的方向。注射用尤瑞克林即人尿激肽原酶，是從健康男性尿液中提取的糖蛋白。臨床研究證實(shí)其能激活自身激肽原酶——激肽系統(tǒng)，起到擴(kuò)張腦缺血部位微動脈、促血管新生、減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷等生物學(xué)效應(yīng)，目前國內(nèi)擁有很多的相關(guān)報道。但是缺乏系統(tǒng)的評價，本文旨在運(yùn)用臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的方法，對尤瑞克林治療腦梗死的文獻(xiàn)進(jìn)行評價，以便進(jìn)一步提高臨床研究水平以及文獻(xiàn)質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 根據(jù)國際Cochrane系統(tǒng)評價手冊標(biāo)準(zhǔn)［5］于2011年10月10日選擇萬方數(shù)據(jù)庫（1989年—2011年），中國知網(wǎng)（CNKI，包括中國期刊網(wǎng)，1979年—2011年），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（重慶維普，1989年—2011年），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年—2011年），Pubmed（1966年—2011年），Embase（1974年—2008年）以及 The Cochrane Library（2010年），以“尤瑞克林”、“人尿激肽原酶”、“腦卒中”、“腦梗死”、“急性腦梗死”、“腦血管病”、“HUK”、“Urinary Kallidinogenase”、“Urinary Kallidinogenase for Injection”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索并翻閱。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計：隨機(jī)對照試驗(yàn)和臨床對照試驗(yàn)，文獻(xiàn)中提及“隨機(jī)”、“對照”、“分組”的臨床研究。干預(yù)措施：尤瑞克林。研究對象：腦梗死。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 動物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究。非治療性研究，包括護(hù)理、個案報道、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名評價者按預(yù)先指定的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對，如果遇到分歧，通過協(xié)商解決或者與第三位評價者討論進(jìn)行解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照臨床科研設(shè)計、衡量、評價和循證醫(yī)學(xué)原則［5］，由兩名評價者獨(dú)立評價文獻(xiàn)質(zhì)量，如有分歧時討論解決。對納入的所有文獻(xiàn)，參考Jadad評分量表［6］，如果文章中提及隨機(jī)、盲法、隨訪（失訪）的情況，有一項加1分，共3分，在此基礎(chǔ)上，如果隨機(jī)方法描述錯誤減1分，若正確加1分，盲法不正確減1分，正確加1分，總分5分，對納入的每篇文獻(xiàn)進(jìn)行評價。再計算出納入文獻(xiàn)各條標(biāo)準(zhǔn)的得分情況，進(jìn)行評價。

2 結(jié) 果

2.1 論文分布年代及各個圖書館分布情況 萬方數(shù)據(jù)庫（1989年—2011年）392篇，中國知網(wǎng)（CNKI，包括中國期刊網(wǎng)，1979年—2011年）148篇，中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（重慶維普，1989年—2011年）130篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年—2011年）169篇，Pubmed（1966年—2011年）0篇，Embase（1974年—2008年）0 篇，The Cochrane Library（2010年）0篇，共計839篇。排除重復(fù)、動物實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)性研究和非治療性研究剩余168篇，其中文獻(xiàn)分布年代分別為2006年1篇（0.60%），2007年3篇（1.79%），2008年13篇（7.74%），2009年41篇（24.40%），2010年65篇（38.69%），2011年45篇（26.79%）。2.2 納入研究的觀察對象 小于50例的研究文獻(xiàn)為115篇（6 8.4 5%）；≥5 0例小于1 0 0例的研究文獻(xiàn)為4 3篇（25.60%）；≥100例的研究文獻(xiàn)為10篇（5.95%）。

2.3 隨機(jī)對照試驗(yàn)方法學(xué)問題 其中146篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)試驗(yàn)，142篇文獻(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)方法正確，3篇文獻(xiàn)運(yùn)用隨機(jī)方法不正確，有1篇文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，未提及所用方法。

2.4 盲法方法學(xué)問題 其中11篇文獻(xiàn)提及盲法，9篇文獻(xiàn)運(yùn)用盲法正確，6篇采用單盲，3篇采用雙盲，有2篇文獻(xiàn)僅提及盲法，未提及所用方法。

2.5 失訪及隨訪 所有納入文獻(xiàn)提及失訪的有13篇，其中8篇文獻(xiàn)既有隨機(jī)對照試驗(yàn)也提及詳細(xì)失訪記錄，3篇文獻(xiàn)既有隨機(jī)對照試驗(yàn)也使用盲法并提及詳細(xì)失訪記錄。所有納入文獻(xiàn)提及隨訪的文獻(xiàn)有15篇，其中13篇既有隨機(jī)對照試驗(yàn)也提及隨訪3個月記錄，1篇文獻(xiàn)既有隨機(jī)對照試驗(yàn)并且使用盲法并提及隨訪3個月記錄，僅1篇未提及隨機(jī)對照試驗(yàn)與盲法，但有3個月隨訪記錄。

2.6 臨床試驗(yàn)設(shè)計質(zhì)量評估 根據(jù)Jadad量表評估所有納入文獻(xiàn)，0分文獻(xiàn)20篇（11.90%），1分文獻(xiàn)5篇（2.98%），2分文獻(xiàn)115篇（68.45%），3分文獻(xiàn)19篇（11.31%），4分文獻(xiàn)6篇（3.57%），5分文獻(xiàn)3篇（1.79%）。

2.7 文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)、所選量表、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2.7.1 所選診斷標(biāo)準(zhǔn)（見表1） 標(biāo)明診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有135篇（80.36%）；未標(biāo)明診斷出處的文獻(xiàn)有33篇（19.64%）。表明文獻(xiàn)中診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，難以保證研究的可重復(fù)性和可靠性。

表1 所選診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計結(jié)果

2.7.2 所選量表（見表2） 標(biāo)明使用量表的文獻(xiàn)有133篇（79.17%）；未標(biāo)明使用量表的文獻(xiàn)有35篇（20.83%）。表明文獻(xiàn)使用量表標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，難以保證研究的可重復(fù)性和可靠性。

表2 所選量表統(tǒng)計結(jié)果

2.7.3 所選療效判定標(biāo)準(zhǔn)（見表3） 標(biāo)明療效判定標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有45篇（26.79%）；未標(biāo)明診斷判定療效標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)有123篇（73.21%）。表明大部分文獻(xiàn)療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用自擬標(biāo)準(zhǔn)，缺乏統(tǒng)一，難以保證研究的可靠性。

表3 所選療效判定標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計結(jié)果

3 討 論

本研究結(jié)果表明了我國尤瑞克林治療腦梗死的臨床治療研究按照J(rèn)adad量表評分有140篇文獻(xiàn)質(zhì)量一般，有28篇文獻(xiàn)質(zhì)量較高，針對目前相關(guān)文獻(xiàn)不足之處進(jìn)行以下幾個方面的討論。

3.1 隨機(jī)方法 隨機(jī)方法的描述不夠具體，本研究中有142篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)分組，但不清楚隨機(jī)分組后是否進(jìn)行隱藏，如果沒有對隨機(jī)方案進(jìn)行處理，將有可能導(dǎo)致選擇性偏倚，尚有3篇采用不正確的隨機(jī)分配方案，1篇未提及隨機(jī)分配方案。

3.2 盲法的使用 盲法的運(yùn)用可以有效地避免研究人員或者受試者所帶來的各種偏倚。本次文獻(xiàn)評價的168篇文獻(xiàn)中僅有11篇提及盲法，9篇文獻(xiàn)運(yùn)用盲法正確，6篇采用單盲，3篇采用雙盲，有2篇未提及盲法方法。若不使用盲法或使用方法不當(dāng)則無法避免人為因素對結(jié)果產(chǎn)生的影響。

3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、所選量表、療效評判標(biāo)準(zhǔn) 在臨床研究中，如果要想使選擇的樣本具有較好的代表性，必須確立正確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)研究目的進(jìn)一步確定納入標(biāo)準(zhǔn)，從而使得樣本具有與之相應(yīng)總體的同質(zhì)性，本次文獻(xiàn)評價有3 3篇（19.64%）文獻(xiàn)采用自擬診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)。35篇（20.83%）文獻(xiàn)未采用任何評價量表。123篇（73.21%）文獻(xiàn)采用自擬療效評判標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)，所選量表，療效評判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，很難保證研究的可重復(fù)性以及研究成果的可靠性。

3.4 失訪及隨訪情況 僅有28篇（16.67%）文獻(xiàn)提及到隨訪或者失訪，其中失訪13篇（7.74%），隨訪15篇（8.93%），現(xiàn)如今療效重點(diǎn)指標(biāo)越來越受重視，但有83.33%的研究忽略隨訪與失訪情況，從而影響到療效的重點(diǎn)判定。

綜上所述，盡管尤瑞克林治療腦梗死的文獻(xiàn)數(shù)量較多，但是其總體質(zhì)量一般，主要表現(xiàn)在盲法的應(yīng)用，而且方法學(xué)的質(zhì)量環(huán)節(jié)不夠完整，因此影響到研究質(zhì)量，使文獻(xiàn)的可信度以及研究結(jié)論的科學(xué)性降低，為了使尤瑞克林治療腦梗死的療效得到普遍的認(rèn)可，應(yīng)該多開展前瞻性、多中心、設(shè)盲的大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以探索出療效確切，可行性強(qiáng)的治療方法。

［1］ Jiang B，Wang WZ，Chen H，et al.Incidence and trends of stroke and its subtypes in China：Results from three large cities［J］.Stroke，2006，37：63-68.

［2］ Sweetman SC.Martindale：The complete drug reference［M］.34th ed，London：Pharmaceutical Press，2002：836-837.

［3］ Wardlaw JM，Zoppo G，Yamaguchi T，et al.Thrombolysis for acute ischaemic stroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2003（3）：CD000213.

［4］ Ingall TJ.Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke：Time is prime［J］.Stroke，2009，40：2264-2265.

［5］ Julian PT，Higgins PT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions［EB／OL］［2011-05-16］.http：／／www.cochrane-handbook.org.

［6］ Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary［J］.Control Clin Trials，1996，17：1-12.