馮治國，何潤源，侯玉立

缺血性腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)使其成為世界范圍內(nèi)危害極大、亟待攻克的一種疾病。但迄今為止，除重組組織型纖溶酶原激活物（r-tPA）、阿司匹林被世界各國的指南［1，2］作為Ⅰ類建議，A級證據(jù)推薦外，其治療上尚缺乏公認(rèn)的有充分證據(jù)證明能普遍應(yīng)用而且特別有效的藥物。

隨著細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的發(fā)展，Rho激酶抑制劑作為新的神經(jīng)保護(hù)劑對急性缺血性腦損害的神經(jīng)保護(hù)和治療作用引起了世界廣泛的關(guān)注。鹽酸法舒地爾是唯一一個(gè)已經(jīng)上市的Rho激酶抑制劑，關(guān)于其對缺血性腦卒中的治療，療效評價(jià)不一。付秀娟等［3］收集了2009年11月以前的相關(guān)研究，對法舒地爾治療急性腦梗死進(jìn)行了Meta分析，顯示法舒地爾能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損。為了更進(jìn)一步了解法舒地爾的療效和分析新發(fā)表的研究結(jié)果，本研究采用循證醫(yī)學(xué)最成熟可靠的方法——Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，盡可能收集全世界關(guān)于法舒地爾對缺血性腦卒中治療的研究，對其療效進(jìn)行客觀評價(jià)，為其臨床合理應(yīng)用和指南制定提供循證醫(yī)學(xué)的有力證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對象 缺血性腦卒中患者，年齡、性別、種族不限。缺血性腦卒中的診斷符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，或符合 WHO卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，并經(jīng)CT和／或磁共振成像（MRI）排除腦出血的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組所有缺血性腦卒中患者均使用法舒地爾，包括：法舒地爾與安慰劑對照（兩組其他治療一致）；法舒地爾+其他治療與其他治療對照；法舒地爾+其他治療與陽性藥物對照+其他治療對照。其他治療為除法舒地爾外的任何其他藥物和非藥物治療，試驗(yàn)組與對照組所用的其他治療應(yīng)該一致。對治療開始時(shí)間、劑量、療程、給藥途徑不作限制。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 凡采用下列一項(xiàng)或兩項(xiàng)療效判定指標(biāo)的試驗(yàn)均被納入：病死率；殘疾率。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane協(xié)作網(wǎng)臨床對照試驗(yàn)中心注冊數(shù)據(jù)庫（CENTRAL，2011年第4期）、Medline（1950年1月—2011年11月）、Embase（1980年1月—2011年11月）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM，1978年1月—2011年11月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979年1月—2011年11月）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年1月—2011年11月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1982年1月—2011年11月）、世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)（WHO ICTRP）、中國臨床試驗(yàn)注冊中心（ChiCTR）等，手工檢索《中華神經(jīng)科雜志》、《中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志》等十余種相關(guān)雜志。

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取 用文獻(xiàn)管理軟件整理并排除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要排除明顯不相關(guān)的研究，再精讀全文進(jìn)一步篩檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。使用統(tǒng)一制定的資料提取表格提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并按照Cochrane Handbook 5.0.2推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)（包括隨機(jī)分配方案、分配方案的隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來源六方面）［6］。文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價(jià)與數(shù)據(jù)提取均由兩名研究者獨(dú)立完成并互相核對，如有分歧，通過討論或由第三位研究者協(xié)助解決；若數(shù)據(jù)缺失，通過與文獻(xiàn)作者聯(lián)系獲取相關(guān)信息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.0.25軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先根據(jù)不同資料類型確定效應(yīng)量，通常分類資料使用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示效應(yīng)量大小，定量資料用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示效應(yīng)量大小。然后進(jìn)行異質(zhì)性分析，常見的異質(zhì)性可分為臨床異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性。若研究間存在臨床異質(zhì)性，則分別進(jìn)行描述。采用卡方檢驗(yàn)估計(jì)是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2統(tǒng)計(jì)量評價(jià)其異質(zhì)性大小。若異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并通過亞組分析和敏感性分析尋找導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究特征 最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)24篇［7-30］。24個(gè)研究共納入2 364例患者。其中試驗(yàn)組1 200例，對照組1 164例。包括2個(gè)安慰劑對照試驗(yàn)［7，26］，11個(gè)陰性對照試驗(yàn)和11個(gè)陽性對照試驗(yàn)，試驗(yàn)組均使用法舒地爾注射液30mg或60mg靜脈輸注，對照組除了安慰劑、陰性（空白）對照、陽性對照外，所用的其他治療同試驗(yàn)組一致。24個(gè)研究中，1個(gè)研究［11］提供了隨訪期內(nèi)的死亡人數(shù)；23個(gè)研究報(bào)道了隨訪期內(nèi)的殘疾率指標(biāo)，其中6個(gè)研究［7-9，13，27，29］采用改良 Rankin量表（MRS），17個(gè)研究［10，12，14-26，28，30］采用日常生活活動(dòng)能力量表巴氏指數(shù)（BI）。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià) 24個(gè)研究中，1個(gè)安慰劑對照研究［7］描述了隨機(jī)分組的方法、進(jìn)行了分配隱藏和采用雙盲評價(jià)療效，質(zhì)量較高；2個(gè)研究［8，27］報(bào)道了采用投擲硬幣法進(jìn)行隨機(jī)分組和采用雙盲評價(jià)療效，未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏；2個(gè)研究［20，22］報(bào)道了采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，未報(bào)道是否實(shí)施分配隱藏和盲法；其余研究雖描述采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，但未描述具體隨機(jī)分組的方法、是否實(shí)施分配隱藏和是否采用盲法評價(jià)療效，經(jīng)對原作者信件調(diào)查，無反饋結(jié)果。所有研究均提供了治療組和對照組基線資料（性別、平均年齡、入組時(shí)神經(jīng)功能缺損程度），兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 療效分析

2.3.1 病死率 24個(gè)研究中僅劉平［11］的研究提供了隨訪期（≥3個(gè)月）末死亡病例數(shù)，研究結(jié)果顯示，與對照組比較，法舒地爾組隨訪3個(gè)月病死率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.00，95%CI（0.07，15.30）］。

2.3.2 殘疾率 1個(gè)安慰劑對照研究［7］采用MRS評分評價(jià)殘疾改善有效率，提示法舒地爾組殘疾改善有效率與對照組比較差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.29，95%CI（1.10，1.52），P=0.002］，法舒地爾組殘疾改善有效率優(yōu)于對照組。2個(gè)陰性（空白）對照研究［13，29］采用 MRS評分評價(jià)殘疾改善有效率，Meta分析顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［RR=1.35，95%CI（1.16，1.57），P=0.000 1］，結(jié)果顯示兩組殘疾改善有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，法舒地爾組殘疾改善有效率優(yōu)于對照組（見圖1）。3個(gè)陽性對照研究［8，9，27］采用 MRS評分評價(jià)殘疾改善有效率，Meta分析顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.46，I2=0），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［RR=1.18，95%CI（1.03，1.34），P=0.01］，結(jié)果顯示兩組殘疾改善有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，法舒地爾組殘疾改善有效率優(yōu)于對照組（見圖2）。

圖1 采用MRS評分評價(jià)治療末殘疾功能改善有效率的Meta分析（陰性對照組）

圖2 采用MRS評分評價(jià)治療末殘疾功能改善有效率的Meta分析（陽性對照組）

1個(gè)安慰劑對照研究［26］采用Barthel Index（BI）評分評價(jià)患者日常生活能力狀態(tài)，提示法舒地爾組BI評分與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=5.60，P＜0.000 01），法舒地爾組患者日常生活能力狀態(tài)優(yōu)于對照組。10個(gè)陰性（空白）對照研究［12，15，16，18-20，22-24，28］采用 BI評 分 評 價(jià) 患 者 日 常 生 活 能 力 狀 態(tài) ，Meta分析顯示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．06，I2=45%），故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［MD=14.67，95%CI（12.80，16.55），P＜0.000 01］，結(jié)果顯示兩組患者日常生活能力狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，法舒地爾組患者日常生活能力狀態(tài)優(yōu)于對照

組（見圖3）。6個(gè)陽性對照研究［10，14，17，21，25，30］采用 BI評分評價(jià)患者日常生活能力狀態(tài)，Meta分析顯示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量［MD=14.18，95%CI（8.82，19.55），P＜0.000 01］，結(jié)果顯示兩組患者日常生活能力狀態(tài)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，法舒地爾組患者日常生活能力狀態(tài)優(yōu)于對照組（見圖4）。對異質(zhì)性大、采用BI評分的這6個(gè)陽性對照研究進(jìn)行不同劑量和不同療程的亞組分析，未能發(fā)現(xiàn)差異。

圖3 采用BI評分評價(jià)患者日常生活能力狀態(tài)的Meta分析（陰性對照組）

圖4 采用BI評分評價(jià)患者日常生活能力狀態(tài)的Meta分析（陽性對照組）

3 討 論

本研究共納入24篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對照試驗(yàn)。僅有一篇多中心安慰劑對照研究［7］的方法學(xué)質(zhì)量較高，同時(shí)描述了隨機(jī)分組的方法、分配隱藏的方法和采用雙盲評價(jià)療效，故結(jié)果較為可靠 。其 余僅4個(gè) 研究［8，20，22，27］描 述 了 具 體 的 隨 機(jī) 分 組 的 方 法，2個(gè)研究［8，27］采用雙盲評價(jià)療效，其余的均未描述具體隨機(jī)分組的方法、是否實(shí)施分配隱藏和是否采用盲法評價(jià)療效。因此，納入的研究大部分質(zhì)量不高，可能存在選擇性偏倚、測量性偏倚和實(shí)施偏倚，影響了結(jié)論的可靠性，研究的方法學(xué)質(zhì)量有待進(jìn)一步提高。真正的隨機(jī)分組與盲法是高質(zhì)量研究的關(guān)鍵，從納入的文獻(xiàn)看，國內(nèi)的臨床研究對這兩點(diǎn)沒有足夠的重視。納入文獻(xiàn)包括英文1篇［7］，為日本研究；其余［8-30］均為中文文獻(xiàn)，為我國研究；沒有查找到歐美國家相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，存在發(fā)表偏倚可能性大。所以，本研究結(jié)果相對亞洲人種的治療而言，可能有一定代表性。

在缺血性腦卒中的臨床試驗(yàn)中，病死率和殘疾率是主要的療效判定指標(biāo)［31］。本研究中僅1個(gè)研究［11］提供了隨訪3個(gè)月的死亡病例數(shù)，結(jié)果顯示，對患者死亡率的影響與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療與隨訪期末（14d至3個(gè)月），對殘疾率進(jìn)行判定，6個(gè)研究采用MRS評分評價(jià)殘疾改善有效率，17個(gè)研究采用BI評分評價(jià)患者日常生活能力狀態(tài)，法舒地爾可以明顯改善患者M(jìn)RS及BI評分情況，與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示法舒地爾能減輕殘疾功能狀態(tài)，有效改善患者的日常生活能力狀態(tài)。采用MRS評分評價(jià)殘疾改善有效率的研究同質(zhì)性好（I2=0），且其中包含1個(gè)多中心安慰劑對照研究［7］的方法學(xué)質(zhì)量較高，實(shí)施了隨機(jī)、分組隱藏和雙盲，2個(gè)研究［8，27］描述了隨機(jī)分組情況和采用雙盲評價(jià)療效，故結(jié)果較為可靠。

綜上所述，基于當(dāng)前證據(jù)，法舒地爾能有效改善殘疾功能狀態(tài)，提高患者的日常生活能力，但其對遠(yuǎn)期（3個(gè)月～6個(gè)月）死亡和殘疾的療效尚需進(jìn)一步研究。我們期待開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)，能夠報(bào)道長期隨訪指標(biāo)，充分和規(guī)范報(bào)道不良反應(yīng)，以獲得更為科學(xué)可靠的證據(jù)。

［1］ Adams HP，Del Zoppo GJ，Alberts MJ，et al.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke［J］.Stroke，2007，38：1655-1711.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43（2）：1-8.

［3］ 付秀娟，王莉梅.法舒地爾注射液治療急性腦梗死的 Meta分析［J］.中國藥師，2010，13（12）：1783-1786.

［4］ 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì).各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：379-380.

［5］ WHO Special Report.Stroke：Recommendations on stroke prevention，diagnosis and therapy［J］.Stroke，1989，20（10）：1407-1431.

［6］ Julian PT，Douglas GA.Chapter 8：Assessing risk of bias in included studies.In：Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.0.2［updated September 2009］.The Cochrane Collaboration，2009.

［7］ Shibuya M，Hirai S，Seto M，et al.Effects of fasudil in acute ischemic stroke：Results of a prospective placebo-controlled double-blind trial［J］.J Neurological Sciences，2005，238：31-39.

［8］ 鄧志寬，陳曉燕，王若丹，等.法舒地爾與丁咯地爾治療急性缺血性腦卒中的臨床研究［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2007，15（5）：482-485.

［9］ 林香玉，黃萍，欒秀香，等.Rho激酶抑制劑對急性缺血性腦卒中的治療研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2008，2（13）：23-24.

［10］ 田小軍，郝潔，吉四輩，等.法舒地爾治療急性腦梗死的療效［J］.臨床薈萃，2008，23（24）：1793-1795.

［11］ 劉平.法舒地爾對急性腦梗死患者血清hs-CRP和TNF-α的影響［J］.山東醫(yī)藥，2008，48（31）：18-19.

［12］ 田小軍，郝潔，吉四輩.法舒地爾聯(lián)合低分子肝素鈉治療急性腦梗死33例［J］.中國實(shí)用醫(yī)刊，2009，36（6）：53-54.

［13］ 趙克勤，夏友華，嚴(yán)忠文.法舒地爾治療急性缺血性腦卒中的臨床觀察［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29（6）：480-482.

［14］ 郭楓，麻亞晶.法舒地爾注射液治療急性缺血性腦卒中神經(jīng)學(xué)及血液流變學(xué)臨床療效［J］.中國老年學(xué)雜志，2009，29（13）：1706-1707.

［15］ 唐華，趙合慶.添加鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死時(shí)血清炎癥因子的變化及療效評價(jià)［J］.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2009，17（3）：307-309.

［16］ 付林，袁光雄.鹽酸法舒地爾、依達(dá)拉奉聯(lián)合治療急性腦梗死的臨床研究［J］.嶺南急診醫(yī)學(xué)雜志，2009，14（1）：27-34.

［17］ 邵培寧.鹽酸法舒地爾對急性缺血性腦血管病的療效分析［J］.黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33（8）：617-619.

［18］ 張澤進(jìn)，吳朝文.鹽酸法舒地爾治療急性腦干梗死的臨床分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6（35）：57-58.

［19］ 劉慧華.鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死30例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（8）：1043-1045.

［20］ 程冬敏，王玨.鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死47例效果分析［J］.南通醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，29（6）：471-472.

［21］ 潘金保，王東.鹽酸法舒地爾治療急性腦梗死臨床觀察［J］.中南藥學(xué)，2009，7（1）：63-65.

［22］ 郭新慶，郭芳玉，吳穹，等.法舒地爾治療急性腦梗死的療效及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2010，29（5）：362-364.

［23］ 王東，張?jiān)?，潘金保，?東菱迪芙聯(lián)合法舒地爾治療急性進(jìn)展型腦梗死臨床研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27（5）：452-453.

［24］ 李柏剛，張嚴(yán)卓，劉建鑫.法舒地爾聯(lián)合奧扎格雷鈉治療急性腦梗死療效觀察［J］.中國誤診學(xué)雜志，2010，10（33）：8100-8101.

［25］ 李明光，鄧紅瓊，李彥，等.法舒地爾治療急性腦梗死15例療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（31）：52-53.

［26］ 任丁，黃建民，王凱華.法舒地爾注射液治療急性腦梗死的療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（33）：70-71.

［27］ 鄧志寬，吳靜，王若丹，等.鹽酸法舒地爾對急性腦梗死的療效及其對血清hsCRP含量的影響［J］.中國藥業(yè)，2010（5）：13-15.

［28］ 黃秀清.鹽酸法舒地爾注射液治療急性腦梗死30例觀察［J］.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2011，9（3）：323-324.

［29］ 孫超艷.法舒地爾治療急性腦梗死的臨床觀察［J］.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011（5）：103-106.

［30］ 李盡義，賈永林，景黎君，等.鹽酸法舒地爾與低分子肝素聯(lián)合治療急性后循環(huán)腦梗死的臨床研究［J］.醫(yī)藥論壇雜志，2011，32（1）：20-26.

［31］ 吳波，劉鳴.腦卒中臨床試驗(yàn)療效判定現(xiàn)狀及趨勢［J］.中華神經(jīng)科雜志，2002，35（3）：177-179.