馮艷廣 魏琴 劉小軍 王俊麗 孟凡濤 王慧娟

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性、慢性、進行性多關節(jié)炎，往往導致關節(jié)畸形和功能喪失。目前國內(nèi)外首選甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎，療效顯著。我們采用皮下注射甲氨蝶呤針治療類風濕關節(jié)炎，使藥物療效提高，且副作用發(fā)生率明顯下降，患者耐受性好，依從性提高。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 58例患者均來自2011年5月至2011年12月我科門診和住院患者，均符合1987年美國風濕病協(xié)會(ACR)修訂的RA分類標準［1］，年齡在18～65歲，且疾病處于活動期;病情活動的指標為:①關節(jié)腫脹數(shù)≥6個;②關節(jié)壓痛數(shù)≥6個;③晨僵持續(xù)時間≥45 min;④血沉(魏氏法)≥28 mm/h;⑤C反應蛋白(CRP)≥20 mg/L。凡符合疾病活動指標中任三條者，可診斷為活動性RA。排除標準:①同時伴有嚴重心、肝、腎等重要臟器、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者;②孕期和哺乳期婦女;③4周內(nèi)關節(jié)腔內(nèi)接受過皮質(zhì)類固醇激素治療者;④正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結核病病史者;⑤處于乙型肝炎病情活動期的患者;⑥惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。

1.2 研究方法 將58例患者隨機分為治療組30例和對照組28例，治療組給予甲氨蝶呤針10 mg皮下注射，1次/周，連續(xù)用藥24周;對照組給予口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，連續(xù)用藥24周。兩組同時給予口服美洛昔康片15 mg/d，連續(xù)用藥1月。

1.3 臨床觀察指標 患者在第一次用藥及在此后第8、16、24周到醫(yī)院隨訪，觀察下列指標:疼痛視覺模擬(VAS)評分(0～100 mm)、晨僵、關節(jié)腫脹數(shù)、關節(jié)疼痛數(shù)、關節(jié)功能簡明健康問卷調(diào)查表(HAQ)、患者對疾病狀況的評估(0～100 mm)，醫(yī)生對疾病總體狀況評估(0～100 mm)。實驗室輔助檢查:包括血、尿常規(guī)、肝腎功能、血沉、C反應蛋白、雙手關節(jié)(包括腕關節(jié))X線片。

1.4 療效評估 采用美國風濕病學院所制定的ACR20、ACR50、ACR70來評價療效［2］。ACR20的反應定義是:患者壓痛及腫脹關節(jié)數(shù)(28個)有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善:①患者評估的疼痛VAS評分;②患者評估的疾病總體狀況VAS評分;③醫(yī)生評估的疾病總體狀況VAS評分;④健康狀況問卷(HAQ);⑤急性期反應物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。

1.5 安全性評估 收集試驗過程中發(fā)生的所有不良事件，并記錄其強度、與藥物的關系及所采取的對應措施。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 11.0軟件進行統(tǒng)計學分析。比較采用t檢驗以及χ2檢驗，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 對兩組患者的一般情況、病程及基線時各項療效觀測指標(包括疼痛VAS評分、晨僵、患者對疾病VAS評分、醫(yī)生對疾病總體狀況的VAS評分、壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、HAQ、ESR、CRP進行比較。各項指標在兩組患者之間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，提示兩組患者疾病活動度、功能受限程度相似，療效指標均衡，具有較好的可比性。

2.2 療效評估

2.2.1 達到ACR20改善的患者比例 治療8、16、24周后，兩組均有一定比例患者達到ACR20改善且呈上升趨勢。在第8、16、24周時治療組達到ACR20改善的比例均高于對照組，差異比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 表1兩組達到ACR20改善的患者比例(例，%)

2.2.2 達到ACR50改善的患者比例 在第8、16、24周時，治療組患者達到ACR50改善的有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組達到ACR50改善的患者比例(例，%)

2.2.3 達到ACR70改善的患者比例 在第8、16、24周時，治療組患者達到ACR50改善的有效率明顯高于對照組，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 各組達到ACR70改善的患者比例(例，%)

2.3 安全性評估 在本研究中，胃腸道不良反應表現(xiàn)為食欲下降、惡心、胃區(qū)不適等，均為輕中度，必要時予胃復安10 mg肌內(nèi)注射可減輕上述癥狀，1～2 d后上述癥狀均可消失。胃腸道癥狀最為常見，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。肝酶異常在兩組中均有發(fā)生，表現(xiàn)為ALT和AST輕度升高，均在正常值的2倍以內(nèi)，并經(jīng)保肝治療后肝酶恢復正常，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。血液系統(tǒng)主要表現(xiàn)為一過性白細胞減低，可自行恢復正常，無嚴重骨髓抑制，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。未見其他明顯不良事件。見表4。

表4 與藥物直接相關的主要不良事件發(fā)生情況(例，%)

3 討論

類風濕關節(jié)炎是一種以對稱性多關節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性侵蝕性疾病，是以滑膜和骨侵蝕為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。我國患病率約為 0.32-0.36%［3］。在目前RA不能被根治的情況下，防止關節(jié)破壞，保護關節(jié)功能，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量，是我們的最高目標，因此，治療時機非常重要。早期積極、合理使用改善病情的抗風濕藥治療是減少致殘的關鍵，對預后有著重要的意義。

甲氨蝶呤是一個療效好、起效快、耐受性較好的改善病情的抗風濕藥。但是，我國RA患者對甲氨蝶呤多不能耐受，出現(xiàn)胃腸道反應、肝酶升高、白細胞下降等副作用。因此多數(shù)患者依從性很差，得不到正規(guī)系統(tǒng)的治療，致使致殘率居高不下。本研究采用甲氨蝶呤針皮下注射和甲氨蝶呤片口服隨機對照，了解兩種方法在我國RA患者中的治療效果及安全性。研究證明，治療24周后兩種治療方法都取得了顯著療效，甲氨蝶呤針皮下注射優(yōu)于口服;在安全性方面，治療組胃腸道癥狀、肝功能異常、白細胞減少發(fā)生率明顯低于對照組。

總之，本研究證明甲氨蝶呤針皮下注射治療RA可以有效改善癥狀，降低疾病活動度及炎性實驗室指標，改善患者關節(jié)功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，且療效優(yōu)于口服甲氨蝶呤片，同時，不良反應少，具有較好的安全性和耐受性。由于觀察時間短，受累關節(jié)在影像學方面的改變還缺乏資料和證據(jù)，今后應通過隨訪，進一步了解該方面的情況。

［1］Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1988，31(3):315-324.

［2］Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38(6):727-735.

［3］中華醫(yī)學會.臨床診療指南風濕病分冊.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:1.