李占成, 金云舟, 高 博

(1. 同濟大學(xué) a. 化學(xué)系; b. 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院,上海 200092)

吲哚-2-酮類衍生物是直接抑制血管內(nèi)皮細胞的藥物，能阻斷新生血管內(nèi)皮細胞DNA復(fù)制，抑制微血管的增生，它通過拮抗血管生成因子，能特異性阻斷VEGF的生物效應(yīng)抑制腫瘤內(nèi)血管新生，發(fā)揮高效抗腫瘤作用[1]。

為進一步探討該類化合物合成方法，本文報道4-取代苯胺依次與水合氯醛及鹽酸羥胺反應(yīng)制得4-取代異亞硝基乙酰苯胺(2a～2e);2在濃硫酸作用下環(huán)合制得5-取代靛紅(3a～3e);3通過改進的Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)合成了重要的藥物中間體——5-取代吲哚-2-酮(5a～5e);5a通過硝化制得5-硝基吲哚-2-酮(5f);5f被還原制得5-氨基吲哚-2-酮(5g, Scheme 1),總產(chǎn)率高于50%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

WRR型熔點儀(溫度未校正);ARX400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Micmmass ZabSpee型高分辨磁質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

CompabcdeRHMeFClBr

Scheme1

1.2 合成

(1) 2的合成(以2a為例)[2]

在三口瓶中加入水合三氯乙醛22.7 g(138 mmol)的水(500 mL)溶液和無水硫酸鈉300 g，攪拌使其完全溶解，加入苯胺(1a) 11.73 g(126 mmol)和濃鹽酸5.5 mL的水(30 mL)溶液(產(chǎn)生大量白色沉淀)，滴加鹽酸羥胺26 g(375 mmol)的水(100 mL)溶液,滴畢，于100 ℃反應(yīng)30 min[TLC跟蹤,展開劑:A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶1](產(chǎn)生大量淺黃色固體)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得淡黃色固體2a19.8 g,收率96%, m.p.174 ℃～175 ℃;1H NMRδ: 12.20(s, 1H, NOH), 10.19(s, 1H, NH), 7.69(s, IH, ArH), 7.67(m, 2H, ArH), 7.33(m, 2H, ArH), 7.09(s, 1H, N=CH); ESI(+)-MSm/z: 165.08{[M+H]+}。

用類似方法合成2b～2e,表征數(shù)據(jù)[8]與Scheme 1期待吻合。

(2)3的合成(以3a為例)[3]

在三口燒瓶中加入98%濃硫酸 84 mL,于60 ℃～70 ℃分批加入2a16 g(97 mmol)(體系漸漸變黑),加畢,于75 ℃反應(yīng)1 h(TLC跟蹤,A=2 ∶1)。冷卻至室溫，傾入碎冰中(有磚紅色固體析出)，抽濾，濾餅用水洗滌后溶解于10%NaOH溶液(160 mL)中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 4(析出沉淀)，抽濾(除去黑色雜質(zhì))，濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2(有大量固體析出)，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得桔紅色固體3a11.72 g,收率82%, m.p.203 ℃～204 ℃;1H NMRδ: 11.04(s, 1H, NH), 7.59(t,J=7.4 Hz, 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.51(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.07(t,J=7.7 Hz, 7.8 Hz, 1H, ArH), 6.91(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 148.04{[M+H]+}。

用類似方法合成3b～3e,表征數(shù)據(jù)[8]與Scheme 1期待吻合。

(3) 5-取代靛紅-3-腙(4)的合成(以4a為例)[4]

在單口燒瓶中依次加入3a8 g(54 mmol)和無水甲醇110 mL，攪拌均勻得橙色乳液，滴加85%水合肼6.8 mL(135 mmol)(體系先變成紅棕色澄清液然后漸漸變?yōu)闉辄S色，并有黃色固體析出)，滴畢，于80 ℃回流反應(yīng)20 min(TLC跟蹤,A=2 ∶1)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅干燥得黃色固體4a7.2 g,收率83%, m.p.217 ℃～219 ℃;1H NMRδ: 10.59(m, 2H, NH2), 9.55(d,J=14.2 Hz, 1H, NH), 7.36(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.15(t,J=7.0 Hz, 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.98(t,J=7.0 Hz, 7.7 Hz, 1H, ArH), 6.86(d,J=7.7 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 162.11{[M+H]+}。

用類似方法合成4b～4e,表征數(shù)據(jù)[8]與Scheme 1期待吻合。

(4)5的合成(以5a為例)[5]

在三口瓶中加入無水乙醇64 mL，攪拌下分批加入Na 2.756 g(12 mmol),完全溶解后分批加入4a5.2 g(32 mmol),加畢，于60 ℃～70 ℃下反應(yīng)2 h～3 h(TLC跟蹤,A=1 ∶1)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅置碎冰中，用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 1(析出淺黃色固體)，過濾，濾餅干燥得淺黃色固體5a2.12 g,收率80%, m.p.124 ℃～126 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.64(s, 1H, NH), 7.13(s, 1H, ArH), 7.11(d,J=6.8 Hz, 1H, ArH), 6.92(t,J=6.8 Hz, 7.4 Hz, 1H, ArH), 6.83(d,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 3.45(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 134.07{[M+H]+}。

用類似方法合成5b～5e,表征數(shù)據(jù)[8]與Scheme 1期待吻合。

于0 ℃在三口瓶中加入濃硫酸10 mL，分批加入5a1.33 g,加畢，滴加3滴濃硫酸與0.8 mL濃硝酸的混合液，滴畢，于0 ℃反應(yīng)4 h(TLC跟蹤,A=1 ∶1)。倒入冰中，析出淺紅色固體，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得淺黃色固體5f[6]1.52 g,收率85%, m.p.241 ℃～242 ℃;1H NMRδ: 11.04(s, 1H, NH), 8.13(dd,J=2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.07(s, 1H, ArH), 6.96(d,J=8.6 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 176.98{[M+H]+}。

在反應(yīng)瓶中加入5f0.8 g(4.48 mmol)的乙酸乙酯(21.2 mL)溶液和 SnCl2·2H2O 5.04 g(22.4 mmol)，于60 ℃反應(yīng)5 h(TLC跟蹤,A=1 ∶1)(淺白色渾濁液)。用NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH 7～8，加入少量無水硫酸鈉，攪拌均勻后抽濾，濾液用稀鹽酸調(diào)節(jié)至pH 1.5，用乙酸乙酯萃取；水相用NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH 7～8，再用乙酸乙酯萃取;合并萃取液，蒸干溶劑得土黃色固體5g[7]0.46 g,收率77%, m.p.214 ℃～215 ℃;1H NMRδ: 9.93(s, 1H, NH), 6.50(d,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.38(dd,J=1.8 Hz, 8.0 Hz, 1H, ArH), 4.64(s, 2H, NH2), 3.32(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 149.05{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

在5a～5e的合成過程中，3的制備十分關(guān)鍵。通過實驗發(fā)現(xiàn)，若直接將反應(yīng)后的體系倒入冰水中，雖然會析出大量固體，但其中往往混有很多雜質(zhì)，若要得到更純的產(chǎn)物，可以將濾餅直接溶解于10%NaOH溶液中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為弱酸性，抽濾除去雜質(zhì)，然后再將濾液繼續(xù)用鹽酸調(diào)節(jié)至強酸性，此時會析出更純的產(chǎn)品，此方法可以代替各種重結(jié)晶的提純方法，操作也十分簡便。

改進的黃鳴龍還原也是一個十分關(guān)鍵的步驟。在后處理時，大部分文獻都采取將反應(yīng)后體系中的乙醇濃縮除去，然后將余物倒入水中調(diào)節(jié)pH值的方法制得產(chǎn)物，但經(jīng)過實驗發(fā)現(xiàn)在合成過程中若采用直接將體系抽濾，乙醇洗滌濾餅，然后將濾餅倒入水中調(diào)節(jié)pH至適當值的方法會得到更純，更多的產(chǎn)品。

在5f的合成過程中，文獻[6]方法將硝化試劑混酸[V(濃硫酸) ∶V(濃硝酸)=5 ∶3]滴加到含有原料的濃硫酸體系中，實驗發(fā)現(xiàn)此方法產(chǎn)生大量副產(chǎn)物；本實驗在配制硝化試劑時，只需向濃硝酸中加入3滴～4滴濃硫酸即可，這樣不僅可以大大減少副產(chǎn)物，還可提高產(chǎn)率。

總之，通過對合成工藝以及后處理方法的改進，大大提高了5的總收率，且此方法操作簡便、原料易得，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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[8]2b: 收率93%, m.p.174 ℃～175 ℃;1H NMRδ: 12.16(s, 1H, OH), 10.10(s, 1H, NH), 7.67(s, 1H, ArH), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.13(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 2.26(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 179.02{[M+H]+}.2c: 收率90%, m.p.159 ℃～161 ℃;1H NMRδ: 12.19(s, 1H, OH), 10.26(s, 1H, NH), 7.71(dd,J=5.0 Hz, 9.2 Hz, 2H, ArH), 7.64(s, 1H, N=CH), 7.18(t,J=8.9 Hz, 9.2 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 183.12{[M+H]+}.2d: 收率95%, m.p.172 ℃～173 ℃;1H NMRδ: 12.23(s, 1H, OH), 10.32(s, 1H, NH), 7.73(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.65(s, 1H, N=CH), 7.39(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 199.02{[M+H]+}.2e: 收率95%, m.p.151 ℃～152 ℃;1H NMRδ: 12.23(s, 1H, OH), 10.31(s, 1H, NH), 7.68(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH), 7.65(s, 1H, N=CH), 7.50(d,J=8.8 Hz, 2H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 242.94{[M+H]+}.3b: 收率79%, m.p.185 ℃～187 ℃;1H NMRδ: 10.95(s, 1H, NH), 7.41(dd,J=1.1 Hz, 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.33(s, 1H, ArH), 6.82(d,J=7.9 Hz, 1H, ArH), 2.26(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 161.16{[M+H]+}.3c: 收率78%, m.p.227 ℃～229 ℃;1H NMRδ: 11.05(s, 1H, NH), 7.46(m, 1H, ArH), 7.42(m, 1H, ArH), 6.92(dd,J=3.9 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 166.08{[M+H]+}.3d: 收率74%, m.p.244 ℃～245 ℃;1H NMRδ: 11.14(s, 1H, NH), 7.62(dd,J=2.2 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.56(d,J=2.2 Hz, 1H, ArH), 6.93(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 180.03{[M+H]+}.3e: 收率68%, m.p.271 ℃～273 ℃;1H NMRδ: 11.16(s, 1H, NHCO), 7.74(dd,J=2.0 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.65(d,J=2.0 Hz, 1H, ArH), 6.88(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 225.99{[M+H]+}.4b: 收率76%, m.p.157 ℃～158 ℃;1H NMRδ: 10.55(m, 2H, NH2), 9.49(d,J=14.1 Hz, 1H, NH), 7.18(s, 1H, ArH), 6.96(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 6.75(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 2.27(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 175.19{[M+H]+}.4c: 收率93.8%, m.p.185 ℃～186 ℃;1H NMRδ: 10.67(m, 2H, NH2), 9.80(d,J=14.7 Hz, 1H, NH), 7.15(dd,J=2.6 Hz, 8.5 Hz, ArH), 6.97(ddd,J=2.6 Hz, 8.5 Hz, 9.7 Hz, 1H, ArH), 6.84(dd,J=4.4 Hz, 8.5 Hz, ArH) ; ESI(+)-MSm/z: 180.12{[M+H]+}.4d: 收率82%, m.p.233 ℃～235 ℃;1H NMRδ: 10.71(m, 2H, NH2), 9.86(d,J=14.9 Hz, 1H, NH), 7.33(d,J=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.18(dd,J=2.1 Hz, 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.87(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 194.03{[M+H]+}.4e: 收率93%, m.p.165 ℃～166 ℃;1H NMRδ: 10.71(m, 2H, NH2), 9.86(d,J=14.9 Hz, 1H, NH). 7.45(d,J=1.7 Hz, 1H, ArH), 7.30(dd,J=1.7 Hz, 8.2 Hz, 1H, ArH), 6.83(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH); ESI(+)-MSm/z: 263.96{[M+H]+}.5b: 收率91%, m.p.173 ℃～174 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 9.33(s, 1H, NH), 7.04(m, 2H, ArH), 6.82(d,J=7.8 Hz, 1H, ArH), 3.53(s, 2H, CH2), 2.33(s, 3H, CH3); ESI(+)-MSm/z: 147.17{[M+H]+}.5c: 收率87%, m.p.130 ℃～131 ℃;1H NMRδ: 10.38(s, 1H, NH), 7.11(dd,J=2.7 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArH), 99(ddd,J=2.7 Hz, 8.5 Hz, 9.8 Hz, 1H, ArH), 6.78(m, 1H, rH), 3.50(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 152.06{[M+H]+}.5d: 收率86%, m.p.195 ℃～197 ℃;1H NMRδ: 10.48(s, 1H, NH), 7.26(s, 1H, ArH), 7.21(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 6.8(d,J=8.2 Hz, 1H, ArH), 3.50(s, 2H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 166.04{[M+H]+}.5e: 收率76%, m.p.219 ℃～221 ℃;1H NMRδ: 10.80(s, 1H, NH), 7.68(d,J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.24(dd,J=1.8 Hz, 8.3 Hz, 1H, ArH), 6.85(d,J=8.3 Hz, 1H, ArH), 3.39(s, 1H, CH2); ESI(+)-MSm/z: 236.00{[M+H]+}.