潘成學(xué), 董見生, 蘇桂發(fā)

(廣西師范大學(xué) 藥用資源化學(xué)與藥物分子工程國家重點實驗室培育基地,廣西 桂林 541004)

4-芐氧基-2-羥基苯甲醛(1)是一個重要的有機合成中間體，廣泛用于藥物分子及天然產(chǎn)物的合成[1～6]，目前基本上由溴芐或氯芐對2,4-二羥基苯甲醛的選擇性單保護制備[7～9]。雖然這一方法步驟少，但由于2,4-二羥基苯甲醛的價格較貴,加上反應(yīng)產(chǎn)率較低、純化困難，大量制備1存在許多困難。專利[10]方法以2,4-二羥基苯甲酸甲酯為原料，通過選擇性羥基保護、酯基還原成芐醇、活性二氧化錳氧化羥甲基成醛基三步法制備1，但無產(chǎn)率數(shù)據(jù)。

Scheme1

本文以價格低廉的間苯二酚為原料，采用羥基的芐基保護、Vilsmeier 反應(yīng)及選擇性去保護三步反應(yīng)的新方法合成了1(Scheme 1)，總產(chǎn)率52%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確認(rèn)。

本方法每一步反應(yīng)的投料都可以在10 g以上，整條路線全部采用重結(jié)晶純化，非常適于大量制備1，而且在實施本合成方法時，還可以獲得2,4-二芐氧基苯甲醛(3)這一重要的合成中間體。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯示顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker Avance 500型超導(dǎo)核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。丙酮在使用前用無水碳酸鉀浸泡24 h，乙腈和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在使用前用無水硫酸鎂浸泡24 h以上；三氯氧磷使用前重蒸。

1.2 合成

(1) 間二芐氧基苯(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入間苯二酚16.5 g(150 mmol)的丙酮(450 mL)溶液，攪拌下分批加入無水碳酸鉀45.0 g(330 mmol), N2保護下加熱至回流，緩慢滴加溴芐38.0 mL(320 mmol),滴畢，回流反應(yīng)36 h。蒸餾回收大部分丙酮，稍微冷卻后加水約400 mL，置冰箱冷藏室中，待浮在上層的產(chǎn)物結(jié)塊后取出，用50%甲醇重結(jié)晶得白色晶體2?；蛟谡麴s回收丙酮后直接用乙酸乙酯(300 mL)萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用50%甲醇重結(jié)晶得白色晶體2 37.3 g，產(chǎn)率86%, m.p.71 ℃～72 ℃;1H NMRδ: 7.14～7.39(m, 11H, ArH), 6.55～6.62(m, 3H, ArH), 4.96(s, 4H, CH2);13C NMRδ: 160.15, 137.06, 130.02, 128.65(3C), 128.02(2C), 127.58(3C), 107.50(3C), 102.37, 70.09, 70.09。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 14.5 g(50 mmol)的無水DMF(30 mL)溶液，冰水浴冷卻，攪拌下滴加三氯氧磷8.8 mL(100 mmol)，滴畢，于80 ℃(油浴)反應(yīng)1.5 h；冰水浴冷卻，小心地分批加碎冰20 g～30 g，水約200 mL，再于60 ℃(油浴)反應(yīng)30 min。靜置2 h～3 h,過濾，濾餅用無水甲醇重結(jié)晶得白色晶體312.7 g, 產(chǎn)率80%, m.p.88 ℃～89 ℃;1H NMRδ: 10.37(s, 1H, CHO), 7.79(d,J=8.1 Hz, 1H, ArH), 7.29～7.36(m, 10H, ArH), 6.55～6.57(m, 2H, ArH), 5.01(s, 2H, CH2), 5.04(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 188.03, 165.16, 162.67, 135.89, 130.36, 128.66, 128.27, 128.20, 127.49, 127.21, 119.38, 107.01, 99.98, 70.27。

(3)1的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 12.7 g(40 mmol)的乙腈(150 mL)溶液和無水NaI 12.0 g(80 mmol),攪拌下分5批加入無水三氯化鋁8.5 g～11.0 g(60 mmol～80 mmol)(間隔3 min～4 min)，加畢，于室溫反應(yīng)5 h～6 h。小心分批加冰30 g和水50 mL，攪拌10 min～20 min，加乙酸乙酯50 mL，分液，水層用乙酸乙酯(100 mL)萃取,合并有機層，依次用飽和食鹽水(100 mL), 10%亞硫酸氫鈉溶液(3×50 mL), 飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用混合溶劑[V(石油醚) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶1]重結(jié)晶得淺黃色固體16.8 g,產(chǎn)率75%, m.p.75 ℃～76 ℃;1H NMRδ: 11.50(s, 1H, CHO), 9.59(s, 1H, OH), 7.29～7.35(m, 6H, ArH), 6.44～6.55(m, 2H, ArH), 4.98(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 194.29, 165.69, 164.25, 135.60, 135.21, 128.58(2C), 128.23, 127.42(2C), 115.20, 108.66, 101.52, 70.15。

2 結(jié)果與討論

3和1是目前我們在研究GlyceollinⅠ類似物的合成時需要大量使用的兩個原料。我們最初以間苯二酚為原料，經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)合成2,4-二羥基苯甲醛，然后再進行羥基的全保護或選擇性單保護來分別合成3和1的路線，但從間苯二酚經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)制備2,4-二羥基苯甲醛的產(chǎn)率很低；我們重復(fù)文獻[11]方法進行過很多次嘗試，但產(chǎn)率遠(yuǎn)低于文獻報道的80%，只有25%～30%；改用進口的三氯氧磷、DMF和色譜純的乙腈為原料，產(chǎn)率也未見明顯提高。最后我們先將間苯二酚轉(zhuǎn)化成雙芐醚，然后借鑒文獻[12]方法(1-芐氧基-3,4-二甲氧基苯經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)合成芳醛)，經(jīng)過多次探索和優(yōu)化，終于以滿意的產(chǎn)率制得3。

由3到1的轉(zhuǎn)化我們也做了許多嘗試，三氯化鋁用量1.5 eq.～3.0 eq.對反應(yīng)結(jié)果幾乎沒什么影響，但在反應(yīng)過程中必須嚴(yán)格無水。3的醛基鄰位的芐醚可以選擇性地發(fā)生脫除的原因推測存在如Chart 1所示的過渡態(tài)：醛基的存在有利于將路易斯酸導(dǎo)向其鄰位的芐氧基，醛基鄰位芐氧基上的氧原子與路易斯酸的作用，增強了芐位碳原子的親電性，利于與碘離子發(fā)生SN2反應(yīng)而脫去鄰位的芐基。

3→1的過渡態(tài)

Chart1

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