解放軍三二三醫(yī)院婦產(chǎn)科（西安710054） 牛力春 張 穎 李世梅 梁 靜

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）多發(fā)生于孕中晚期，以孕婦發(fā)生皮膚瘙癢、黃疸異常為臨床特征，對胎兒危害較大，可導致早產(chǎn)、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡等［1，2］。我院2008年12月至2011年12月收治ICP孕婦48例，現(xiàn)就ICP引起胎兒不良結(jié)局的發(fā)病機制探討如下。

對象與方法

1 研究對象 ICP孕婦48例，最小年齡23歲，最大年齡42歲，平均26.42±3.34歲，平均孕周35.66±4.21周；其中輕度ICP組34例，重度ICP組14例。并收集同期住院非ICP孕婦48例為對照組。兩組孕婦年齡、孕周等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2 研究方法 ①樣品采集：孕婦于入院時采集靜脈血，進行生化指標檢測。ICP新生兒在分娩后立即夾閉近端臍帶約20～40cm，快速抽取臍動脈血2ml。室溫下血液標本自然凝固后以3000轉(zhuǎn)／min離心10min分離血清，置-20℃冰箱冷凍保存。②檢測指標：生化指標：取孕婦血清分別檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）及血清甘膽酸（CG）。取新生兒臍血血清分別檢測總膽汁酸（TBA）、甘膽酸（CG）、心肌酶譜磷酸肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）水平，其中TBA測定選用第五代循環(huán)酶法，CG測定選用放射免疫法，CK、肌酸激酶同Ⅰ酶（CK-MB）測定選用DGKC法，AST選用速率法。ICP新生兒出生后24h內(nèi)行心電圖檢查。③ICP分度依據(jù)：輕度ICP診斷標準：血清總膽紅素（TBIL）＜21μmol／L（正常值），直接膽紅素（DBIL）＜6μmol／L（正常值）；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＜250U／L（正常值＜40U／L）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＜250U／L（正常值＜40U／L）；血清甘膽酸（CG）＜30mg／L（正常值＜3mg／L）。重度ICP：符合ICP的診斷標準及以下任何一項指標：TBIL≥21μmol／L，DBIL≥6μmol／L；ALT≥250U／L、AST≥250U／L；CG≥30mg／L。ICP臨床癥狀中的瘙癢程度和持續(xù)時間、血清總膽汁酸（TBA）水平不作為分度標準。

3 統(tǒng)計學方法 用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，組間比較用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 各組孕婦血清生化指標檢測結(jié)果比較 見表1。正常對照組血清CG含量為2.9±3.2mg／ml，重度ICP組血清CG含量為33.6±4.7mg／ml，重度組CG值分別是正常對照組、輕度組的3.0倍到11.6倍（P＜0.01）；重度組TBA、AST均比對照組、輕度組明顯升高（P＜0.05），各為1.78～2.6倍和1.3～6.3倍；重度組TBIL、DBIL比正常對照組、輕度組輕度增高（P＜0.05）。對照組與輕度ICP組無明顯差異。數(shù)據(jù)提示，ICP孕婦生化指標中TBA、CG、AST升高較為顯著，其中CG升高 比TBA更為敏感。

表1 各組孕婦血清生化指標檢測結(jié)果比較（±s）

表1 各組孕婦血清生化指標檢測結(jié)果比較（±s）

注：與對照組、輕度組比較﹡P＜0.05，△P＜0.01

組 別 n TBA CG ALT AST TBIL DBIL對照組 48 7.4±3.1 2.9±3.227.1±3.728.7±5.417.8±6.5 4.4±2.9輕度組 34 13.2±3.4 8.6±3.339.2±4.836.9±8.718.4±7.2 4.9±2.7重度組 14 19.4±4.8﹡ 33.6±4.7△ 229.7±38.6﹡ 179.5±29.5﹡ 27.9±7.5﹡ 7.9±3.8﹡

2 各組孕婦分娩方式及胎兒不良結(jié)局比較 見表2。對照組中自然分娩36例，剖宮產(chǎn)12例，其中早產(chǎn)2例，過低體重兒1例。ICP組自然分娩22例，剖宮產(chǎn)26例，早產(chǎn)7例，其中ICP輕度組中自然分娩19例，剖宮產(chǎn)15例，輕度ICP組新生兒出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫7例（20.59%），輕度新生兒窒息10例（29.41%），低體重兒2例（5.89%），羊水污染5例（14.71%），早產(chǎn)3例（8.82%），ECG異常2例（5.88%），心肌酶譜異常1例（2.94%）；ICP重度組中自然分娩3例，剖宮產(chǎn)11例，重度ICP組中新生兒出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)窘迫6例（42.86%），重度新生兒窒息9例（64.29%），過低體重兒4例（28.57%），羊水污染10例（71.43%），早產(chǎn)7例（50.00%），死胎2例（4.17%），死產(chǎn)1例（2.08%），ECG異常8例（57.14%），心肌酶譜異常6例（12.5%）。

表2 各組新生兒不良結(jié)局比較 ［n（%）］

3 新生兒臍血TBA與孕婦血清TBA、CG比較見表3。和對照組孕婦血清TBA 8.9±5.4μmol／L相比，輕度ICP組和重度ICP組孕婦血清TBA分別為19.7±4.6μmol／L和24.7±3.5μmol／L，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。同時和對照組相比，輕度ICP組和重度ICP組孕婦血清CG分別為8.9±2.7mg／ml和34.7±6.4mg／ml，較對照組2.8±1.9mg／ml顯著升高，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。這一結(jié)果提示，隨著孕婦血清TBA和CG升高，ICP新生兒臍血TBA水平也隨之升高，并與ICP新生兒病情輕重程度有關。孕婦血清TBA和CG相比，CG水平升高更為顯著。

表3 新生兒臍血TBA與孕婦血清TBA、CG比較（±s）

表3 新生兒臍血TBA與孕婦血清TBA、CG比較（±s）

注：與對照組、輕度組比較﹡P＜0.05，△P＜0.01；

組 別 臍血TBA（μmol／L）孕婦血清TBA（μmol／L）孕婦血清CG（mg／ml）3.22±2.10 8.9±5.4 2.8±1.9輕度ICP 8.48±3.21 19.7±4.6﹡ 8.9±2.7﹡重度ICP 12.38±4.13﹡ 24.7±3.5﹡ 34.7±6.4對照組△

4 各組新生兒臍血TBA與心肌酶譜的相關性見表4。ICP患者中隨著新生兒臍血TBA水平的增高，新生兒血清心肌酶酶CK、LDH水平也顯著增高。輕度組新生兒與對照組相比CK、LDH水平無顯著差異（P＞0.05），而ICP重度組新生兒CK、LDH水平明顯高于對照組（P＜0.05）。這一結(jié)果顯示TBA水平越高，血清心肌酶活性愈高，表明ICP患兒存在心肌損傷，并隨著TBA水平的增高而損傷程度加重。

表4 各組新生兒TBA與心肌酶CK、LDH水平的比較（±s）

表4 各組新生兒TBA與心肌酶CK、LDH水平的比較（±s）

注：與對照組比較﹡P＜0.05

組別 TBA（μmol／L） CK（U／L） LDH（U／L）3.22±2.10 117.5±4.3246.4±2.6輕度 8.48±3.21 139.3±7.6275.2±3.8重度 12.38±4.13﹡ 358.7±9.5﹡ 493.5±5.3對照﹡

5 各組新生兒臍血TBA與心電圖的相關性ICP新生兒心電圖異常表現(xiàn)為低電壓2例、竇性心律過速／過緩3例、心律不齊及ST段2例、T波改變4例等，其中以T波低平、倒置、Q-T延長及竇性心動過緩等多見。本研究中ICP新生兒中出現(xiàn)11例心電圖異常，包括對照組1例（2.08%），輕度組2例（5.88%），重度組8例（57.14%）。隨著膽汁酸水平升高，ICP新生兒心電圖異常率也逐漸升高。

討 論

本研究中48例ICP孕婦中，早產(chǎn)7例（14.58%），過低體重兒6例（12.50%），死胎2例（4.17%），死產(chǎn)1例（2.08%）。因此，探索ICP孕婦新生兒不良結(jié)局的影響因素將對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦病情監(jiān)測和預后評估具有重要意義。

1 ICP孕婦血清學生化指標的檢測ICP孕婦實驗室檢查主要以高膽酸水平為特點。膽汁中的膽酸主要為甘膽酸（CG）及?；撬?，比值為3∶1。由于膽汁酸可通過胎盤屏障運輸，因此ICP胎兒臍血膽汁酸濃度明顯升高，尤其是CG可高達正常胎兒的70倍，主要原因是胎兒體內(nèi)的膽汁酸向母體的轉(zhuǎn)運受到抑制［3，4］。研究表明，血清膽紅素能反映ICP及對胎兒的危害程度，ICP伴隨黃疸者胎兒窘迫，羊水糞染及圍產(chǎn)兒死亡率較顯著增高，目前臨床對于ICP孕婦主要采取TBA和TBIL作為檢測指標［5，6］。本研究結(jié)果提示，ICP孕婦生化指標中TBA、CG、AST升高較為顯著，其中CG升高比TBA更為敏感。重度組CG值分別是正常對照組、輕度組的3.0倍到11.6倍（P＜0.01）；重度組TBA、AST均比對照組、輕度組明顯升高（P＜0.05），各為1.78～2.6倍和1.3～6.3倍；重度組 TBIL、DBIL比正常對照組、輕度組輕度增高（P＜0.05）。對照組與輕度ICP組無明顯差異。同時我們還發(fā)現(xiàn)，隨著孕婦血清TBA和CG升高，ICP新生兒臍血TBA水平也隨之升高，并與新生兒ICP病情輕重程度有關。同時本研究結(jié)果還提示和正常孕婦相比較，ICP孕婦血清中CG增高較TBA更為顯著，提示CG的檢測可能更有利于ICP孕婦的病情監(jiān)測。

2 ICP孕婦胎兒的臍血膽汁酸水平與不良結(jié)局ICP孕婦顯著的生理改變是母體循環(huán)、胎兒循環(huán)及羊水的高膽汁酸水平。本研究結(jié)果表明，ICP新生兒臍血TBA水平與孕婦血清TBA和CG均有一定相關性，隨著孕婦血清TBA和CG水平的增高，新生兒臍血TBA水平也明顯增高，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而隨著ICP病情的加重，新生兒中不良結(jié)局例數(shù)顯著增加，其中重度ICP新生兒羊水污染10例（71.43%），早產(chǎn)7例（50%），死胎2例（14.29%），死產(chǎn)1例（7.14%），過低體重兒4例（28.57%），提示ICP新生兒不良結(jié)局與膽汁酸水平有關。其可能機制為：①高膽汁酸的造成胎盤損害：研究表明ICP孕婦中，胎盤出現(xiàn)滋養(yǎng)細胞增生，血管合體膜減少，合體細胞微絨毛變少腫脹，絨毛間腔狹窄等病理改變，其原因可能為ICP孕婦在血清高膽汁酸水平下，膽鹽沉積于胎盤組織，造成滋養(yǎng)層細胞增生，使人絨毛靜脈阻力增加，胎盤供血不足，從而造成胎兒急性缺氧甚至猝死。同時，高濃度的膽汁酸可刺激胎兒排出胎糞，致羊水糞染，使ICP胎盤絨毛板靜脈血管收縮，出現(xiàn)急性缺氧。②膽汁酸具有細胞毒作用：膽汁酸可引起細胞凋亡及壞死，并且與膽汁酸的濃度及作用時間有關，高濃度的膽汁酸與細胞短時間接觸即可引起細胞凋亡［7］。其對于未成熟心肌細胞，培養(yǎng)的肝細胞、心血管內(nèi)皮細胞具有明確的毒性作用，可能與細胞能量衰竭及氧自由基有關［8］。此外還有研究表明，高濃度的膽汁酸可影響膽紅素的排泄，而膽紅素的增加又使膽汁酸的細胞毒性加大［9］。

3 ICP孕婦胎兒臍血膽汁酸水平與心肌損傷：ICP新生兒最常見的死亡原因為心臟性猝死，約占72%。心肌損傷主要表現(xiàn)在心肌酶譜、心律、心功能、ECG等方面的異常。本研究結(jié)果表明，隨著膽汁酸水平增加，ICP新生兒出現(xiàn)心電圖和心肌酶譜異常的例數(shù)也顯著增加。ICP新生兒心電圖異常表現(xiàn)為低電壓、竇性心律過速／過緩、心律不齊及ST段、T波改變等，其中以T波低平、倒置、Q-T延長及竇性心動過緩等多見。本組ICP新生兒中出現(xiàn)11例心電圖異常，其中輕度組2例（5.88%），重度組8例（57.14%）。隨著膽汁酸水平升高，ICP新生兒心電圖異常率也逐漸升高。其中ICP新生兒隨著臍血TBA水平的增高，血清心肌酶酶CK、LDH水平也顯著增高。心電圖和心肌酶譜的數(shù)據(jù)均表明ICP新生兒存在心肌損傷，并隨著TBA水平的增高而損傷程度加重，提示膽汁酸是ICP胎兒心臟損傷的重要原因。膽汁酸對胎兒心肌細胞的損傷機制的研究較少。邵勇等［10］以妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥大鼠模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)ICP胎鼠在死亡前曾出現(xiàn)短暫的心律失常。對死亡胎鼠進行尸檢發(fā)現(xiàn)心包、肺及胸膜點狀出血，心肌縱橫紋肌結(jié)構不清，細胞質(zhì)內(nèi)廣泛空泡變性及點狀壞死，提示膽汁酸對心臟有直接毒性作用。Youssef等［7］報道?；悄懰峥墒剐律笫笮募〖毎湛s幅度受損、出現(xiàn)心動過緩甚至停博。Williamson等［11］通過一系列研究證實，牛磺膽酸可使體外培養(yǎng)的新生大鼠心肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜對Ca2+通透性增加，使細胞內(nèi)Ca2+超載、Ca2+動力學異常，導致心肌細胞收縮強度和心率顯著下降。而將心肌細胞暴露于高濃度?；悄懰幔ǎ?.3mmol）一定時間，新生大鼠心肌細胞出現(xiàn)持久性的損傷。以上研究也進一步證實，膽汁酸對胎兒心臟具有毒性作用。

綜上所述，ICP對胎兒危害較大，可導致早產(chǎn)、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡等不良結(jié)局。ICP孕婦血清中高濃度膽汁酸可能是導致胎兒心臟損傷，發(fā)生心動過緩甚至停博導致突發(fā)胎死宮內(nèi)的重要原因。在臨床工作中，應加強對ICP孕婦的病情監(jiān)測，血清中CG水平的檢測可對預后有一定提示意義。在ICP新生兒的治療中，加用保護心肌、促進心肌代謝的藥物治療將有利于患兒改善預后。

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