陳 湜, 董 琳

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

烷基取代的β-酮酸酯是一類具有多官能團(tuán)的化合物，能進(jìn)行多樣性的有機(jī)轉(zhuǎn)化，是許多天然產(chǎn)物、生物活性化合物及藥物的重要合成中間體，因此成為許多化學(xué)家研究的熱點(diǎn)[1～3]。

Morita-Baylis-Hillman(MBH)加成產(chǎn)物的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)，是在叔胺或有機(jī)磷催化下，通過與不同親核試劑反應(yīng)，生成多官能團(tuán)取代的不對(duì)稱烯丙基烷基化產(chǎn)物的反應(yīng)[4～6]。本文以修飾金雞納堿的手性叔胺[(DHQD)2AQN(A), (DHQD)2PYR(B), (DHQD)2PHAL(C),D和E(Chart 1)]為催化劑，MBH碳酸酯(2a～2g)與α取代的β-酮酸酯(1h～1m)經(jīng)不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)[7]，以中等收率及較好的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性合成了一系列具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的烷基取代β-酮酸酯類化合物(3a～3l, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR表征。進(jìn)一步研究表明，3a經(jīng)還原、內(nèi)酯化可“一鍋”合成三環(huán)內(nèi)酯化合物4。

DEChart 1

CompabcdefgArC6H5-m-ClC6H4-p-NO2C6H4-m-MeC6H4-p-MeC6H4-p-MeOC6H4-p-BrC6H4-ComphijklROCO2Et-OCO2Me-OOPhO-PhSOOCO2Me-POEtOEtOOPh-

Scheme1

Scheme2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian IONVA2 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

1h～1m[8,9],2a～2g[10],D和E[11]按文獻(xiàn)方法合成；A,B,C及其余所用試劑均為市售分析純。

1.2 合成

(1)3a～3l的合成通法

在反應(yīng)試管中依次加入A10 mmol%,1m0.1 mmol和CH2Cl21 mL,氬氣保護(hù)，攪拌下加入2a～2g0.2 mmol,于40 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。反應(yīng)液經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]分離得白色固體3a～3g。

由2a與1h～1l反應(yīng)，用類似方法合成白色固體3h～3l(柱層析洗脫劑:A=20 ∶1)。

3的部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果及表征數(shù)據(jù)見表1和表2。3g的絕對(duì)構(gòu)型見圖1。

表 1 合成3的部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 1 Some experimental result of synthesizing 3

圖 1 3g的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Molecular structure of 3g

(2) 4的合成

將3a25 mg(0.066 mmol)在反應(yīng)

表 2 3的部分表征數(shù)據(jù)Table 2 Some characteristic data of 3

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件選擇

(1) 催化劑的篩選

以1h(0.1 mmol)與2a(0.2 mmol)反應(yīng)合成3h為模型,考察催化劑的活性,結(jié)果見表3 。由表3可見,A的催化活性最好。

表 3 合成3h篩選催化劑*Table 3 Selection of catalyst by synthesizing 3h

*以CH2Cl2為溶劑，于40 ℃反應(yīng)26 h，其余反應(yīng)條件同1.2(2)；ee值由HPLC測定

(2) 溶劑的篩選

以A(10 mmol%)為催化劑，1m(0.1 mmol)與2a(0.2 mmol)于40 ℃反應(yīng)合成3a為模型，考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響， 結(jié)果見表4。由表4可見，溶劑主要對(duì)反應(yīng)的時(shí)間和收率產(chǎn)生影響，而對(duì)ee值無顯著影響。其中，以三氟甲苯做溶劑時(shí)收率最高，但同時(shí)反應(yīng)時(shí)間延長，ee值也僅略有提高，經(jīng)過比較，選用了反應(yīng)時(shí)間最短、收率和ee值相對(duì)較好的CH2Cl2做溶劑。

表 4 合成3a篩選溶劑*Table 4 Selection of solvent by synthesizing 3a

*催化劑10 mol%A,其余反應(yīng)條件同表3

綜上所述，以1和2為底物的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)的最佳條件為：1 0.1 mmol,n(1) ∶n(2)=1 ∶2,催化劑10 mol%A, CH2Cl2為溶劑，反應(yīng)溫度40 ℃。

2.2 底物結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響

(1)2的取代基對(duì)反應(yīng)的影響

在最佳反應(yīng)條件下,1m(0.1 mmol)分別與2a～2g(0.2 mmol)反應(yīng)合成3a～3g，考察2的取代基對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表5。由表5可見，苯環(huán)上具有供電子基團(tuán)(2d和2e)時(shí),ee值略有升高，而具有吸電子基團(tuán)(2c)時(shí),ee值相對(duì)較低。

表 5 2的取代基對(duì)烷基化反應(yīng)的影響*Table 5 Effect of substituent group of 2 on the allylic alkylation

*1 0.1 mmol,n(1) ∶n(2)=1 ∶2,催化劑10 mol%A, CH2Cl2為溶劑，反應(yīng)溫度40 ℃

(2) 1結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響

2a分別與不同結(jié)構(gòu)類型的酮酸酯(1h～1l)反應(yīng)，考察1結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見表6。由表6可見，無論是芳基環(huán)狀酮酸酯(1h和1i),酮酸內(nèi)酯(1j),還是其他含活潑亞甲基的類雙羰基化合物[如用砜基代替酮羰基的砜基酯(1k)和用膦酸酯代替碳酸酯的酮基膦酸酯(1l)]均能取得中等收率以及中等到較好對(duì)映選擇性的結(jié)果。

表 6 1結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響*Table 6 Effect of structure of 1 on the allylic alkylation

*2a0.2 mmol,其余反應(yīng)條件同表5

3 結(jié)論

本文實(shí)現(xiàn)了修飾金雞納堿的手性叔胺催化劑催化的Morita-Baylis-Hillman碳酸酯與α-取代的β-酮酸酯的不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)，成功構(gòu)建了具有連續(xù)季碳叔碳手性中心的烷基取代β-酮酸酯類化合物，并取得中等收率以及較好對(duì)映選擇性的結(jié)果。

以3a為代表衍生得到三環(huán)內(nèi)酯化合物4，保持了中等收率及中等對(duì)映選擇性。

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