張 鵬, 王 超, 周 莉, 孫 健

(1. 中國科學院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物研究中心,四川 成都 610041; 2. 中國科學院 研究生院,北京 100049)

氟是自然界中含量最豐富的元素之一，將氨基酸中的氫原子用氟原子取代，通常會改變其物理、化學和生物學性質(zhì)[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，將藥物中的天然氨基酸片段替換為氟代氨基酸，可以改變藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。目前氟代氨基酸或含有氟代氨基酸片段的多肽已經(jīng)成功地應用于生物探針、酶抑制劑、血壓控制、癌癥治療等領(lǐng)域[3～5]。

因此發(fā)展一種直接、高效的方法來合成這類氨基酸或其衍生物具有重要意義。近年來，本課題組[6～10]和其他課題組[11～13]在小分子催化亞胺/烯胺不對稱還原中取得了不少成就。

本文擬用路易斯堿催化α-氟-β-脫氫氨基酸酯(3a～3d)直接還原以合成α-單氟-β-氨基酸酯(4a～4d)：從取代苯乙酮(Ⅰa～Ⅰc)出發(fā)，經(jīng)過三步反應成功地制得3a～3d;通過對常見路易斯堿的篩選，我們發(fā)現(xiàn)在50%DMF(N,N-二甲基甲酰胺)催化下，用HSiCl3(三氯硅烷)還原3可高收率和高對映體選擇性地合成4a～4d(Scheme 1)。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Bio TOF Q型質(zhì)譜儀；Agilent Technologies 1200 Series型高效液相色譜儀(手性柱AS-H, AD-H, OD-H, OJ-H)。

CompabcdAr1-Cl-MeO--Ar2----

Scheme1

HSGF254型薄層板；硅膠200目～300目，青島海洋化工廠；甲苯使用前干燥;其余所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 芳甲?；宜嵋阴?1a～1c)的合成(以1a為例)

在三口瓶中加入碳酸二乙酯3 mL(25 mmol)的甲苯(30 mL)溶液,攪拌下分批加入氫化鈉1.3 g(30 mmol),逐漸升溫至回流，緩慢滴加苯乙酮(Ⅰa, 10 mmol)的甲苯(30 mL)溶液,滴畢,反應3 h。冷卻至室溫，慢慢滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物用混合溶劑[A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]重結(jié)晶后得白色固體苯甲?；宜嵋阴?1a)。

用類似方法合成1b和1c。

(2) 2-氟代芳甲?；宜嵋阴?2a～2c)的合成(以2a為例)

在三口瓶中依次加入1a(6.54 mmol)的乙腈(20 mL)溶液和氟代試劑Selectfluor 3.0 g(8.5 mmol),攪拌下于50 ℃反應過夜。減壓濃縮，殘余物用乙醚(3×30 mL)洗滌,合并洗滌液，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=30 ∶1)分離得白色固體2-氟代苯甲?；宜嵋阴?2a)。

用類似方法合成2b和2c。

(3)3a～3d的合成(以3a為例)

在裝有分水器的圓底燒瓶中依次加入2a(10 mmol),對甲苯胺(Ⅱa) 12 mmol,對甲苯磺酸(TsOH) 1 mmol及甲苯50 mL,攪拌下回流反應36 h。減壓蒸去甲苯，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=50 ∶1)分離得淡黃色固體3a。

用類似方法合成3b～3d。

(4)4a～4d的合成(以4a為例)

在卷口試管中加入3a0.05 mmol,路易斯堿0.025 mmol,水和溶劑0.3 mL,冷卻至0 ℃，攪拌下加入HSiCl30.15 mL(1 mmol·mL-1)的甲苯溶液,反應36 h。用0.5 mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液,無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=15 ∶1)得分離得透明液體4a。用類似方法合成透明液體4b～4d。

4a: MSm/z: Calcd for [C18H20NO3FNa]+340.131 9, found 340.131 5。

4b: MSm/z: Calcd for [C18H19O3NFClNa]+374.093 0, found 374.092 3。

4c: MSm/z: Calcd for [C19H22NO4FNa]+370.142 5, found 370.141 6。

4d: MSm/z: Calcd for [C17H18NO2FNa]+310.21 4, found 320.121 5。

4的NMR數(shù)據(jù)見表1。

2 結(jié)果與討論

2.1 還原3a的反應條件考察

(1) 催化劑

考察不同的路易斯堿對HSiCl3還原3a的影響,結(jié)果見表2。從表2可以看出，所選的路易斯堿都能很好的促進3a還原，其中DMF的催化效果最佳，能獲得高達96%的收率和不錯的非對映選擇性。綜合考慮，選用DMF為催化劑對還原反應進行深入研究。

表 1 4的NMR數(shù)據(jù)Table 1 NMR data of 4

表 2 路易斯堿對HSiCl3還原3a的影響*Table 2 Effect of Lewis bases on 3a reduced by HSiCl3

*3a0.05 mmol, 路易斯堿0.05 mmol, HSiCl33 eq.,于0 ℃反應36 h;a分離收率;bHPLC測定，流動相：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=9 ∶1

(2) 溶劑

以DMF為催化劑，其余反應條件同表1,考察溶劑對還原反應的影響，結(jié)果見表3。從表3可以看出，溶劑對還原反應的影響較大，氯代甲烷類溶劑并不適用于此類反應，在二氯甲烷中能獲得不錯的非對映選擇性，但收率僅有40%，而在三氯甲烷中還原反應幾乎不能發(fā)生；乙腈作溶劑時可以獲得不錯的收率，但此條件下非對映選擇性很差；在乙酸乙酯和二甲苯中能獲得不錯的非對映選擇性，但與甲苯比較，兩者的收率都略遜色。選用甲苯為溶劑。

表 3 溶劑對HSiCl3還原3a的影響*Table 3 Effect of solvent on 3a reduced by HSiCl3

*DMF為催化劑，其余反應條件同表1

(3) DMF用量

以DMF為催化劑，甲苯為溶劑，其余反應條件同表4，考察DMF用量對還原反應的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，在一定范圍內(nèi)，DMF的用量對還原反應的影響不明顯，(0.5～3.0) eq.都能獲得不錯的收率和非對映選擇性，當DMF用量增加至5 eq.時，反應的非對映選擇性有所增加，但此時底物有少許分解，只能獲得中等的收率。綜合考慮，DMF用量宜選擇0.5 eq.。

表 4 DMF用量對HSiCl3還原3a的影響*Table 4 Effect of DMF amount on 3a reduced by HSiCl3

*DMF為催化劑，甲苯為溶劑，其余反應條件同表2

綜上所述，還原3a的最佳反應條件為：3a0.05 mmol, DMF 0.5 eq., HSiCl30.5 eq.,以干燥甲苯為溶劑，于0 ℃反應36 h,4a收率96%,d∶r=93 ∶7。

2.2 底物拓展

在還原3a的最佳反應條件下，拓展底物,以研究反應的底物普適性，結(jié)果見表5。從表5可以看出，在DMF作用下，各種α-氟-β-脫氫氨基酸酯(3a～3d)都可被還原，且以較高的收率和非對映選擇性制得4a～4d。

3 結(jié)論

以苯乙酮類化合物為起始原料制備了α-氟-β-脫氫氨基酸酯，并在DMF作用下，實現(xiàn)了三氯氫硅對這類化合物的還原，對所選底物都獲得了很好的收率和不錯的非對映選擇性。這為α-氟-β-氨基酸酯類化合物的合成提供了很好的方法。

表 5 還原反應的底物拓展*Table 5 Substrate expansion of the reduction

*3a0.05 mmol, DMF 0.5 eq., HSiCl30.5 eq.,以干燥甲苯為溶劑，于0 ℃反應36 h;其余同表1

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