袁澤利, 楊名惠, 吳 慶, 胡慶紅, 張銘欽, 鐘永科
(1. 遵義醫(yī)學(xué)院 a. 藥學(xué)院; b. 第一附屬醫(yī)院 檢驗(yàn)科,貴州 遵義 563003)
殼聚糖(CTS)具有生物相容性、生物可降解性和多種生物活性,含CTS的藥物也具有良好的抗癌、抗菌等藥理活性[1,2],而且對(duì)人體無(wú)毒、無(wú)害和無(wú)抗原性等特點(diǎn),被認(rèn)為是一種理想的生物醫(yī)用高分子材料和聚合物載體藥用輔料[3,4]。如果將多糖及其衍生物引入席夫堿及其金屬配合物中,可望獲得抗癌、抗菌活性好而毒性小的藥物,為此大環(huán)席夫堿及其配合物的研究由于有著特殊的意義而備受關(guān)注[5,6]。
近年來(lái),以天然材料作主體,功能藥物分子作客體進(jìn)行主-客體組裝等化學(xué)嫁接工作得到了研究者們的極大關(guān)注[7]。其中,基于CTS分子結(jié)構(gòu)中含有游離氨基和羥基進(jìn)行化學(xué)修飾,引入多種功能基團(tuán)或偶聯(lián)上一些具有特殊性能的藥物分子,從而實(shí)現(xiàn)降低藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)毒性或賦予其新的功能的化學(xué)修飾方法的研究正引起極大重視[8,9]。制備這些新的載藥系統(tǒng)或醫(yī)用材料通常應(yīng)用加熱攪拌等傳統(tǒng)的方法,存在設(shè)備復(fù)雜、周期長(zhǎng)、條件苛刻等一系列影響其擴(kuò)大化生產(chǎn)的不良因素。超聲波的空化現(xiàn)象伴隨著許多效應(yīng),如機(jī)械效應(yīng)、熱效應(yīng)、光效應(yīng)和活化效應(yīng)等,在有機(jī)反應(yīng)和化工傳質(zhì)等過(guò)程中起著明顯的效用[10,11]。我們[11]曾應(yīng)用超聲波技術(shù)簡(jiǎn)單、快速、溫和地制得了含羥基功能基雙氨基三唑硫醚大環(huán)化合物,但將超聲波應(yīng)用于CTS嫁接大環(huán)席夫堿的合成尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
Scheme1
本文以5-溴水楊醛、1,2-二溴乙烷、鄰苯二胺和CTS為原料,采用超聲波催化法合成了CTS嫁接大環(huán)席夫堿(4, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, FT-IR, MS和元素分析確證。
WRS-2A型熔點(diǎn)儀;Bruker AV-500型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Varian 1000 FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片);MS HP-1100型質(zhì)譜儀;Elementar Vario ELⅢ型元素分析儀;SG 7200 HPT型超聲振蕩儀。
水楊醛和1,2-二溴乙烷,化學(xué)純;5-溴水楊醛(1)[12]和CTS(生化試劑,脫乙酰度>95%)1.0 g的DMF溶液[13]按文獻(xiàn)方法制備;其余所用試劑均為分析純。
(1) 2的合成
在三口燒瓶中加入K2CO32.74 g(20 mmol), 1 3.98 g(20 mmol)和DMF 50 mL,開(kāi)啟超聲波清洗器,設(shè)定功率200 W,于25 ℃超聲至固體完全溶解,攪拌下緩慢滴加1,2-二溴乙烷 1.29 g(10 mmol)的DMF(10 mL)溶液(30 min內(nèi)),超聲反應(yīng)50 min。過(guò)濾,濾餅用DMF和無(wú)水乙醇重結(jié)晶得淺棕色片狀晶體2,收率83.7%, m.p.127 ℃~129 ℃;1H NMR(CDCl3)δ: 10.40(s, 2H, CHO), 7.65~6.38(m, 6H, ArH), 3.97(s, 4H, CH2); IRν: 3 105, 2 945, 2 876, 1 679, 1 596, 1 490, 1 248, 1 032, 756 cm-1; ESI-MSm/z: 426[M+-1]; Anal.calcd for C16H22O4Br2: C 44.89, H 2.83; found C 44.93, H 2.76。
(2)3的合成
在兩口燒瓶中加入2 4.26 g(10 mmol)的無(wú)水乙醇(30 mL)溶液,緩慢滴加鄰苯二胺1.08 g(10 mmol)的無(wú)水乙醇(10 mL)溶液(15 min內(nèi)),回流反應(yīng)5 h。冷卻,過(guò)濾,濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得微黃色粉末3,收率63.1%, m.p.269 ℃~270 ℃;1H NMRδ: 9.96(s,2H,N=CH), 7.58~6.43(m, 10H, ArH), 3.99(s, 4H, CH2); IRν: 3 485, 3 098, 2 940, 2 878, 1 635, 1 595, 1 487, 1 250, 1 035, 768 cm-1; ESI-MSm/z: 497[M+-3]; Anal.calcd for C22H16N2O2Br2: C 44.89, H 2.83; found C 44.93, H 2.76。
(3)4的合成
常規(guī)方法: 在反應(yīng)瓶中加入CTS 1.0 g的DMF溶液和K2CO32 mmol,攪拌使其完全溶解;滴加3 1 mmol的甲醇(50 mL)溶液,氮?dú)獗Wo(hù)下,于80 ℃反應(yīng)24 h。在索式提取儀中用甲醇提取6 h,過(guò)濾,濾餅用甲醇洗滌至濾液無(wú)色,于60 ℃真空干燥得淺黃色塊狀固體4,產(chǎn)率42.6%(以3計(jì)算); IRν: 3 560, 3 468, 3 110, 2 878, 1 638, 1 596, 1 495, 1 265, 1 155, 1 030, 755 cm-1。
超聲合成: 在反應(yīng)瓶中加入CTS 1.0 g的DMF溶液和K2CO32 mmol,開(kāi)啟超聲波清洗器,設(shè)定功率200 W,于50 ℃超聲至固體完全溶解;滴加3 1 mmol,滴畢,超聲反應(yīng)3 h。后處理同上制得淺黃色塊狀固體4,產(chǎn)率64.3%(以3計(jì)算);1H NMRδ: 11.0(s, OH in CTS), 10.0(s, N=CH), 6.5~7.6(m, ArH), 5,0(s, NH2in CTS), 4.0(s, OCH2), 1.2~2.5(m, CH2, CH3in CTS); IRν: 3 565, 3 475, 2 898, 1 635, 1 595, 1 487, 1 263, 1 160, 1 035, 765 cm-1。
IR分析結(jié)果表明,4除了位于1 635 cm-1處的席夫堿特征振動(dòng)吸收峰(C=N)和1 595 cm-1, 1 487 cm-1處的苯環(huán)C=C等吸收峰外,新出現(xiàn)了3 560 cm-1, 3 475 cm-1和1 155 cm-1處的中等強(qiáng)度寬峰為CTS的-OH, -NH2和C-O-C峰[14]。結(jié)合4的1H NMR分析,證明CTS與3嫁接成功。
由3合成4,常規(guī)方法攪拌下于80 ℃反應(yīng)24 h左右,產(chǎn)率只有42.6%;而采用超聲波催化,于50 ℃超聲波輻射3 h即可完成反應(yīng),產(chǎn)率64.3%。顯而易見(jiàn),與常規(guī)方法比較,超聲波催化法具有反應(yīng)時(shí)間短、條件溫和、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)。
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