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        Pd/C-甲酸銨在催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)中的應(yīng)用

        2012-11-21 06:02:42張莉莉邱銀華林成剛史海健
        合成化學(xué) 2012年3期
        關(guān)鍵詞:芐基沙美中間體

        張莉莉, 杲 婷, 宋 琦, 邱銀華, 林成剛, 史海健

        (南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

        氫解反應(yīng)常用貴金屬催化劑,如Ni, Pd, Ru, Pt等[1~3]或Pd/C-H2[4~6]。本課題組在沙美特羅的全合成過程中,采用苯甘氨醇與鹵代烴進(jìn)行親核取代反應(yīng),合成了重要中間體1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(2-羥基-1-苯乙氨基)乙醇(1); 1脫芐基得2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇(2)。采用催化氫解反應(yīng)[7]脫芐基時(shí),收率較低,操作難度較大。以催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)[8,9]脫芐基可降低操作難度。本文以Pd/C-甲酸銨為催化劑,1通過催化氫轉(zhuǎn)移氫解完成脫芐反應(yīng)制得2(Scheme 1),收率92%。將Pd/C-甲酸銨應(yīng)用于催化溴那維定(3)脫溴制得加蘭他敏[10,11]的重要中間體那維定(4, Scheme 1),收率75%。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 儀器與試劑

        X4顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正);Bruker MD 300(或400, 500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法);雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

        1.2 合成

        (1) 2的合成(催化氫解法)

        在反應(yīng)瓶中加入1 30 g(100 mmol)的乙醇(350 mL)溶液和10%Pd/C 15 g,在H2氣氛中(4.0 MPa)于60 ℃反應(yīng)3 d~5 d。過濾,濾液減壓蒸除乙醇得淺綠色油狀液體,用乙醚(20 mL)重結(jié)晶得白色固體215 g,收率77%, m.p.121 ℃~122 ℃;1H NMRδ: 1.55(s, 6H), 2.76~2.89(m, 1H), 2.97~3.02(dd,J=10 Hz, 1H), 4.56~4.59(m, 1H), 4.81~4.85(s, 2H), 6.79~6.82(d,J=6 Hz, 1H), 7.00(s, 1H, s), 7.12~7.15(d,J=6 Hz, 1H);13C NMRδ: 24.66, 24.85, 49.14, 60.96, 73.89, 99.55, 117.00, 119.35, 122.17, 125.76, 134.27, 150.70; IRν: 3 156, 1 656, 1 587, 1 513, 1 430, 1 360, 1 290, 1 162, 1 129 cm-1。

        Scheme1

        (2) 2的合成(催化氫轉(zhuǎn)移氫解法)

        在反應(yīng)瓶中加入甲酸銨8 g(100 mmol)的甲醇(150 mL)溶液和1 15 g(40 mmol),攪拌使其溶解后加入10%Pd/C 8 g,于40 ℃反應(yīng)4 h~5 h(TLC跟蹤)。過濾,濾液減壓蒸除甲醇,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(氨水)=100 ∶1]分離得白色固體2 8.8 g,收率92%, m.p.122 ℃~124 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.45(s, 6H), 1.83(s, 3H), 2.56~2.73(m, 2H), 4.41~4.45(m, 1H), 4.80(s, 2H), 6.71~6.74(d,J=6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.08~7.11(dd, 1H)。

        (3) 4的合成(催化氫轉(zhuǎn)移氫解法)

        在反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇15 mL, 3 0.5 g(1.4 mmol),甲酸銨0.5 g(1.9 mmol)和10%Pd/C 0.1 g,攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫,過濾,濾餅用乙醇(5 mL)洗滌,合并濾液和洗滌液,減壓蒸除溶劑得棕色油狀液體;加二氯甲烷10 mL,用2 mol·L-1鹽酸(20 mL)萃取;水相用2 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 10,用二氯甲烷(2×10 mL)萃取,合并有機(jī)相,用無水硫酸鈉干燥,蒸干溶劑得棕色油狀液體4 0.3 g,收率75%, m.p.193 ℃~195 ℃;1H NMRδ: 1.88~1.92(d, 2H), 2.27~2.36(m, 1H), 2.48(s, 3H), 3.15~3.34(m, 3H), 3.76~3.82(d, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12~4.17(d, 1H), 4.76(br, 1H), 6.05~6.09(d, 1H), 6.67~6.74(m, 2H), 6.94~6.98(d, 1H); IRν: 3 066, 3 010, 2 919, 2 837, 1 679, 1 618, 1 588, 1 502, 1 437, 1 285, 1 052, 927, 814, 771 cm-1; API-ES-MSm/z(%): 285.9(M+H+, 100)。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響

        表 1 反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 2

        *n(甲酸銨) ∶n(2)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以2質(zhì)量計(jì)算),其余反應(yīng)條件同1.2(2)

        n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質(zhì)量計(jì)算),其余反應(yīng)條件同1.2(2),考察催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響,結(jié)果見表1。從表1可以看出,隨著反應(yīng)溫度的升高,脫芐反應(yīng)速率明顯加快,較合適的催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)溫度為40 ℃~45 ℃。

        2.2 合成2的方法比較

        比較了催化氫轉(zhuǎn)移氫解法與催化氫解法對(duì)合成2的影響,結(jié)果見表2。由表2可見,與催化氫解法比較,采用催化氫轉(zhuǎn)移氫解法不僅大大縮短反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)條件溫和,還可明顯提高收率。

        2.3 方法擴(kuò)展

        將催化氫轉(zhuǎn)移氫解法用于3脫溴合成4,并考察了采用兩種催化劑合成4的反應(yīng)條件,結(jié)果見表3。從表3可以看出,Pd(AcO)2/PPh3催化體系收率略高,但價(jià)格較貴、毒性較大、且較難回收利用。Pd/C-甲酸銨催化體系反應(yīng)活性較強(qiáng),收率也比較好,且操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、后處理方便、催化劑還可回收利用。采用Pd/C-甲酸銨催化體系極大地降低了成本,具有較好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)溫度有很大關(guān)系,溫度升高,反應(yīng)時(shí)間縮短,但副產(chǎn)物增多,收率降低。采用Pd/C-甲酸銨催化體系合成4,反應(yīng)溫度宜控制在78 ℃左右。

        表 2 合成2的方法比較Table 2 Method comparison of synthesizing 2

        表 3 反應(yīng)條件對(duì)合成4的影響Table 3 Effect of reaction conditions on synthesizing 4

        3 結(jié)論

        以Pd/C-甲酸銨催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng),應(yīng)用于合成沙美特羅的重要中間體2的最佳反應(yīng)條件為:以甲醇為溶劑,n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質(zhì)量計(jì)算),于40 ℃反應(yīng)4 h~5 h,收率92%。該方法適用于具有該類結(jié)構(gòu)特征的化合物。

        將Pd/C-甲酸銨催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)擴(kuò)展應(yīng)用于加蘭他敏重要中間體那維定的合成,溴那維定脫去芳基溴,反應(yīng)效果較好。同樣適用于該類化合物的脫溴反應(yīng)。

        該方法改變了在密閉體系中用氫氣進(jìn)行加壓還原的方法,簡(jiǎn)化了操作,提高了收率。避免了在中等壓力、溫度的條件下產(chǎn)生的副產(chǎn)物,并減少了對(duì)設(shè)備的要求,降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性,具有重要的實(shí)際應(yīng)用意義。

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