張莉莉, 杲 婷, 宋 琦, 邱銀華, 林成剛, 史海健

(南京工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 南京 210009)

氫解反應(yīng)常用貴金屬催化劑，如Ni, Pd, Ru, Pt等[1～3]或Pd/C-H2[4～6]。本課題組在沙美特羅的全合成過程中，采用苯甘氨醇與鹵代烴進(jìn)行親核取代反應(yīng)，合成了重要中間體1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(2-羥基-1-苯乙氨基)乙醇(1); 1脫芐基得2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)乙醇(2)。采用催化氫解反應(yīng)[7]脫芐基時(shí)，收率較低，操作難度較大。以催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)[8，9]脫芐基可降低操作難度。本文以Pd/C-甲酸銨為催化劑,1通過催化氫轉(zhuǎn)移氫解完成脫芐反應(yīng)制得2(Scheme 1),收率92%。將Pd/C-甲酸銨應(yīng)用于催化溴那維定(3)脫溴制得加蘭他敏[10，11]的重要中間體那維定(4, Scheme 1),收率75%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X4顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正);Bruker MD 300(或400, 500) MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVATAR-360型紅外光譜儀(KBr壓片或液膜法);雙聚焦VG-ZAB-MS型質(zhì)譜儀。所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成(催化氫解法)

在反應(yīng)瓶中加入1 30 g(100 mmol)的乙醇(350 mL)溶液和10%Pd/C 15 g,在H2氣氛中(4.0 MPa)于60 ℃反應(yīng)3 d～5 d。過濾,濾液減壓蒸除乙醇得淺綠色油狀液體，用乙醚(20 mL)重結(jié)晶得白色固體215 g,收率77%, m.p.121 ℃～122 ℃;1H NMRδ: 1.55(s, 6H), 2.76～2.89(m, 1H), 2.97～3.02(dd,J=10 Hz, 1H), 4.56～4.59(m, 1H), 4.81～4.85(s, 2H), 6.79～6.82(d,J=6 Hz, 1H), 7.00(s, 1H, s), 7.12～7.15(d,J=6 Hz, 1H);13C NMRδ: 24.66, 24.85, 49.14, 60.96, 73.89, 99.55, 117.00, 119.35, 122.17, 125.76, 134.27, 150.70; IRν: 3 156, 1 656, 1 587, 1 513, 1 430, 1 360, 1 290, 1 162, 1 129 cm-1。

Scheme1

(2) 2的合成(催化氫轉(zhuǎn)移氫解法)

在反應(yīng)瓶中加入甲酸銨8 g(100 mmol)的甲醇(150 mL)溶液和1 15 g(40 mmol),攪拌使其溶解后加入10%Pd/C 8 g,于40 ℃反應(yīng)4 h～5 h(TLC跟蹤)。過濾,濾液減壓蒸除甲醇,殘余物經(jīng)硅膠柱色譜[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(氨水)=100 ∶1]分離得白色固體2 8.8 g,收率92%, m.p.122 ℃～124 ℃;1H NMR(DMSO-d6)δ: 1.45(s, 6H), 1.83(s, 3H), 2.56～2.73(m, 2H), 4.41～4.45(m, 1H), 4.80(s, 2H), 6.71～6.74(d,J=6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 7.08～7.11(dd, 1H)。

(3) 4的合成(催化氫轉(zhuǎn)移氫解法)

在反應(yīng)瓶中依次加入無水乙醇15 mL, 3 0.5 g(1.4 mmol),甲酸銨0.5 g(1.9 mmol)和10%Pd/C 0.1 g,攪拌下回流反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇(5 mL)洗滌，合并濾液和洗滌液,減壓蒸除溶劑得棕色油狀液體;加二氯甲烷10 mL,用2 mol·L-1鹽酸(20 mL)萃取;水相用2 mol·L-1NaOH溶液調(diào)至pH 10，用二氯甲烷(2×10 mL)萃取,合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑得棕色油狀液體4 0.3 g,收率75%, m.p.193 ℃～195 ℃;1H NMRδ: 1.88～1.92(d, 2H), 2.27～2.36(m, 1H), 2.48(s, 3H), 3.15～3.34(m, 3H), 3.76～3.82(d, 1H), 3.80(s, 3H), 4.12～4.17(d, 1H), 4.76(br, 1H), 6.05～6.09(d, 1H), 6.67～6.74(m, 2H), 6.94～6.98(d, 1H); IRν: 3 066, 3 010, 2 919, 2 837, 1 679, 1 618, 1 588, 1 502, 1 437, 1 285, 1 052, 927, 814, 771 cm-1; API-ES-MSm/z(%): 285.9(M+H+, 100)。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響

表 1 反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 2

*n(甲酸銨) ∶n(2)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以2質(zhì)量計(jì)算),其余反應(yīng)條件同1.2(2)

n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質(zhì)量計(jì)算),其余反應(yīng)條件同1.2(2),考察催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)條件對(duì)合成2的影響，結(jié)果見表1。從表1可以看出,隨著反應(yīng)溫度的升高,脫芐反應(yīng)速率明顯加快，較合適的催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)溫度為40 ℃～45 ℃。

2.2 合成2的方法比較

比較了催化氫轉(zhuǎn)移氫解法與催化氫解法對(duì)合成2的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，與催化氫解法比較，采用催化氫轉(zhuǎn)移氫解法不僅大大縮短反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)條件溫和，還可明顯提高收率。

2.3 方法擴(kuò)展

將催化氫轉(zhuǎn)移氫解法用于3脫溴合成4，并考察了采用兩種催化劑合成4的反應(yīng)條件，結(jié)果見表3。從表3可以看出，Pd(AcO)2/PPh3催化體系收率略高，但價(jià)格較貴、毒性較大、且較難回收利用。Pd/C-甲酸銨催化體系反應(yīng)活性較強(qiáng)，收率也比較好，且操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、后處理方便、催化劑還可回收利用。采用Pd/C-甲酸銨催化體系極大地降低了成本，具有較好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。反應(yīng)時(shí)間與反應(yīng)溫度有很大關(guān)系，溫度升高，反應(yīng)時(shí)間縮短，但副產(chǎn)物增多，收率降低。采用Pd/C-甲酸銨催化體系合成4，反應(yīng)溫度宜控制在78 ℃左右。

表 2 合成2的方法比較Table 2 Method comparison of synthesizing 2

表 3 反應(yīng)條件對(duì)合成4的影響Table 3 Effect of reaction conditions on synthesizing 4

3 結(jié)論

以Pd/C-甲酸銨催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)，應(yīng)用于合成沙美特羅的重要中間體2的最佳反應(yīng)條件為：以甲醇為溶劑,n(甲酸銨) ∶n(1)=5 ∶1, 10%Pd/C 20%(以1質(zhì)量計(jì)算),于40 ℃反應(yīng)4 h～5 h,收率92%。該方法適用于具有該類結(jié)構(gòu)特征的化合物。

將Pd/C-甲酸銨催化氫轉(zhuǎn)移氫解反應(yīng)擴(kuò)展應(yīng)用于加蘭他敏重要中間體那維定的合成，溴那維定脫去芳基溴，反應(yīng)效果較好。同樣適用于該類化合物的脫溴反應(yīng)。

該方法改變了在密閉體系中用氫氣進(jìn)行加壓還原的方法，簡(jiǎn)化了操作，提高了收率。避免了在中等壓力、溫度的條件下產(chǎn)生的副產(chǎn)物，并減少了對(duì)設(shè)備的要求，降低了反應(yīng)的危險(xiǎn)性，具有重要的實(shí)際應(yīng)用意義。

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