白翠冰, 李軍艦, 張 鵬, 張有明, 魏太保

(西北師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院 甘肅省高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅 蘭州 730070)

苯并咪唑是一類具有多種生物生理活性的雜環(huán)化合物，由于其具有優(yōu)良的結(jié)構(gòu)特性、反應(yīng)活性、生理藥物功效及配位性能，應(yīng)用極為廣泛[1～3]。苯并咪唑衍生物不僅可以用作室溫離子液體系列的綠色溶劑，而且作為新型材料在超分子化學(xué)領(lǐng)域展示了良好的應(yīng)用前景[4]。其中，2-烷基苯并咪唑在高性能復(fù)合材料、生物醫(yī)藥等方面有著廣泛的用途[5]。另外，在我們研究超分子自組裝及晶體結(jié)構(gòu)、多功能苯并咪唑離子液體的金屬配合物[4]和苯并咪唑類衍生物的合成[6～8]的工作中需要制備一系列苯并咪唑化合物。研究中我們發(fā)現(xiàn)以鄰苯二胺為原料合成苯并咪唑類化合物均為傳統(tǒng)合成方法[9，10]，通常都在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，大量溶劑的使用會(huì)造成環(huán)境污染，不符合綠色化學(xué)清潔工藝的要求。雖然近年來(lái)有以鄰苯二胺和脂肪酸為原料的傳統(tǒng)無(wú)溶劑法、微波無(wú)溶劑法合成苯并咪唑類化合物的相關(guān)報(bào)道[11，12]，但普遍存在消耗脂肪酸的量大、產(chǎn)率低、只適合微量制備等不足，不適合實(shí)驗(yàn)室大量制備。

本文從實(shí)驗(yàn)室制備和綠色化學(xué)角度考慮，在傳統(tǒng)合成方法的基礎(chǔ)上，首次以鄰苯二胺磷酸鹽為原料，與脂肪酸(1a～1e)經(jīng)環(huán)合反應(yīng)合成了五個(gè)苯并咪唑類化合物(2a～2e, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)IR確證。

CompabcdeRHMeEtn-Prn-Bu

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Nexus 670 SX型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)。

所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2e的合成(以2a為例)

在燒瓶中加入鄰苯二胺5.4 g(50 mmol)和適量磷酸，攪拌下于室溫反應(yīng)1 h。減壓蒸除水分制得鄰苯二胺磷酸鹽。加入甲酸(1a) 75 mmol,回流反應(yīng)7 h。傾入蒸餾水(100 mL)中，在冰水浴冷卻下用10%NaOH溶液調(diào)至pH 9～10(析出沉淀)，抽濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶得白色固體2a。用類似方法合成白色固體2b～2e。

2a: m.p.170 ℃～172 ℃(172 ℃～173 ℃[11]); IRν: 3 063, 2 967, 2 794, 1 619, 1 586, 1 527, 1 458, 1 276, 746 cm-1。

2b: m.p.174 ℃～175 ℃(174 ℃～176 ℃[11]); IRν: 3 059, 2 991, 2 787, 1 622, 1 555, 1 485, 1 448, 1 269, 736 cm-1。

2c: m.p.172 ℃～174 ℃(173 ℃～174 ℃[11]); IRν: 3 053, 2 974, 2 758, 1 622, 1 589, 1 543, 1 445, 1 271, 743 cm-1。

2d: m.p.155 ℃～157 ℃(156 ℃～158 ℃[11]); IRν: 3 054, 2 958, 2 769, 1 622, 1 588, 1 540, 1 455, 1 269, 746 cm-1。

2e: m.p.154 ℃～156 ℃(153 ℃～155 ℃[11]); IRν: 3 050, 2 954, 2 764, 1 623, 1 590, 1 536, 1 452, 1 273, 749 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 正交試驗(yàn)優(yōu)選合成2a的反應(yīng)條件

以合成2a為例采用正交試驗(yàn)優(yōu)選反應(yīng)條件。鄰苯二胺50 mmol,n(鄰苯二胺) ∶n(甲酸)(A),反應(yīng)時(shí)間(B/h)和磷酸用量(C/g),通過(guò)L9(33)正交表對(duì)A, B和C三因素進(jìn)行優(yōu)化，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表1。由表1可見，各因素影響反應(yīng)的次序?yàn)锳>C>B，實(shí)驗(yàn)的最優(yōu)方案為A3B2C3。

表 1 合成2a的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果*Table 1 Design and result of orthogonal experiment for synthesizing 2a

*鄰苯二胺50 mmol,n(鄰苯二胺) ∶n(甲酸)(A),反應(yīng)時(shí)間(B/h),磷酸的用量(C/g),其余反應(yīng)條件同1.2

表 2 A2B2C3方案合成2a的放大實(shí)驗(yàn)*Table 2 Amplification experiment for synthesizing 2a under A2B2C3

*n(鄰苯二胺) ∶n(甲酸)=1.0 ∶1.5,磷酸4 g,回流反應(yīng)7 h，其余反應(yīng)條件同1.2

當(dāng)n(鄰苯二胺) ∶n(甲酸)分別為1 ∶1.5和1 ∶2時(shí)，其產(chǎn)率相差不大，從綠色化學(xué)的經(jīng)濟(jì)性原則角度考慮，確定采用A2B2C3方案[n(鄰苯二胺) ∶n(甲酸)=1.0 ∶1.5,磷酸4 g,回流反應(yīng)7 h],放大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。從表2可以看出，A2B2C3方案不僅重復(fù)性好、產(chǎn)率高，而且該工藝穩(wěn)定可控，可以作工業(yè)化生產(chǎn)的進(jìn)一步研究。

2.2 底物擴(kuò)展

為了進(jìn)一步探討A2B2C3方案的適用性及優(yōu)秀性，擴(kuò)展底物合成了2b～2e，結(jié)果見表3。從表3可以看出，A2B2C3方案的產(chǎn)率明顯比傳統(tǒng)無(wú)溶劑法和微波無(wú)溶劑法高，而且其熔點(diǎn)與文獻(xiàn)值接近，IR分析結(jié)果也與Scheme 1預(yù)期產(chǎn)物相吻合。

表 3 A2B2C3方案的底物擴(kuò)展*Table 3 Substrate expansion under A2B2C3

*鄰苯二胺50 mmol, 其余反應(yīng)條件同表2

以2d的IR分析為例：3 054 cm-1處的吸收峰是苯環(huán)的C-H峰；(1 588, 1 540, 1 455) cm-1處的吸收峰為苯環(huán)骨架伸縮振動(dòng)峰，說(shuō)明產(chǎn)物含有苯環(huán)，并且746 cm-1處的吸收峰說(shuō)明了有苯環(huán)鄰位二取代；1 622 cm-1的吸收峰是N-H的彎曲振動(dòng)峰，1 269 cm-1處是C-N的伸縮振動(dòng)峰，所以判斷產(chǎn)物可能含有仲胺；(2 769, 2 958) cm-1處的吸收峰是烷基C-H的伸縮振動(dòng)峰，說(shuō)明產(chǎn)物含有烷基。IR譜圖中未發(fā)現(xiàn)羰基，羧基和伯胺的吸收峰，說(shuō)明不含反應(yīng)物。因此該合成工藝也適用于合成其他的2-烷基苯并咪唑衍生物，而且產(chǎn)率高。并且發(fā)現(xiàn)隨著碳鏈的增長(zhǎng)其產(chǎn)率也隨之下降，可能的原因是碳鏈增長(zhǎng)后，位阻增大，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。

2.3 反應(yīng)機(jī)理探討

參照文獻(xiàn)[12]報(bào)道，本文提出在鄰苯二胺磷酸鹽存在下可能的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示。在反應(yīng)過(guò)程中，鄰苯二胺磷酸鹽中的磷酸一方面保護(hù)了鄰苯二胺在反應(yīng)過(guò)程中不被氧化，另一方面活化了脂肪酸中的羰基，使其很容易與氨基結(jié)合生成單酰胺。然后環(huán)合脫水，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

Scheme2

3 結(jié)論

對(duì)合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，采用鄰苯二胺先與磷酸在室溫下反應(yīng)生成鄰苯二胺磷酸鹽，然后在無(wú)溶劑條件下與脂肪酸環(huán)合得到苯并咪唑類化合物。通過(guò)形成鄰苯二胺磷酸鹽不僅實(shí)現(xiàn)了無(wú)溶劑合成，而且有效的避免了鄰苯二胺被氧化，促進(jìn)了環(huán)合反應(yīng)的進(jìn)行，提高了產(chǎn)率，可大量制備。通過(guò)正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，旨在為苯并咪唑類化合物的實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)奠定相應(yīng)的基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，改進(jìn)后的工藝產(chǎn)率較文獻(xiàn)值[11]提高12%以上。

該工藝具有生產(chǎn)操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)率高、綠色環(huán)保、具有可大量工業(yè)生產(chǎn)潛力等優(yōu)點(diǎn)，為苯并咪唑類化合物的在實(shí)驗(yàn)室中合成提供了一種行之有效的實(shí)用方法，同時(shí)也具有較好的工業(yè)開發(fā)價(jià)值和良好的應(yīng)用前景。

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