陳智棟, 趙恒軍, 趙俊理, 錢 廣
(1. 常州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 常州 213164; 2. 嘉興學(xué)院 生物與化工學(xué)院,浙江 嘉興 314001)
碳氫霉烯類抗生素(Ⅰ)是目前最重要的一類抗生素,對人體細胞的毒性很低,在有效抗菌濃度內(nèi)對人體細胞無影響,具有超廣譜、半衰期長、高效能的抗菌活性和藥代動力學(xué)特性[1~3],被譽為現(xiàn)今人類的最后一道防護線。Ⅰ的合成方法報道不多,尤其對Ⅰ中間體的合成研究更是遠遠不夠。利用Reformatsky反應(yīng)合成Ⅰ中間體具有原料價廉,原子經(jīng)濟性高,易于操作以及環(huán)境友好等特點[4]。
本文以(2R)-3-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁-2-酮(1)為母體,2-溴乙(丙)酸酯或2-溴丙酰胺(2a~2k)為親核試劑,通過Reformatsky反應(yīng)合成了一系列新型1-β-碳氫霉烯類抗生素中間體——3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基}乙(丙)酸酯(3a~3d)和3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR表征,其中3a~3e和3i未見文獻報道。
+ 2a~2k
Scheme1
Varian 400 NMR型核磁共振儀(D2O為溶劑,TMS為內(nèi)標);Agilent 1200型液相色譜儀。
所用試劑均為分析純。
在反應(yīng)瓶中加入1 5.00 g(17.4 mmol),鋅粉3.40 g和THF 50 mL,攪拌下回流10 min;滴加2-溴乙酸甲酯(2a) 4.10 g(26.1 mmo1)的THF(20 mL)溶液(約15 min),反應(yīng)15 min。自然冷卻至室溫,加入磷酸緩沖液(pH 6)100 mL,震蕩,攪拌5 min,抽濾,濾餅用少量用二氯甲烷洗滌;濾液用二氯甲烷(3×50 mL)萃取,合并萃取液,用飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鎂干燥,減壓蒸除溶劑,高真空抽干后經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]純化得無色油狀液體3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基}乙酸甲酯(3a)。
用類似方法合成無色油狀液體(3b~3d), 3-{(2R)-2-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環(huán)丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k)。3的表征數(shù)據(jù)見表1。
實驗結(jié)果表明,在本文的實驗條件下1與2f,2g,2h或2j反應(yīng)不能得到預(yù)期產(chǎn)物。
從實驗結(jié)果可對比2中R′的空間位阻作用、電負性、電子效應(yīng)以及R對轉(zhuǎn)化率與收率的影響(Scheme 1)。比較合成3a~3d,2中R為甲基的收率略高于R為H時(即1為溴乙酸酯時反應(yīng)效果更佳);R′空間位阻大時能夠獲得更高的收率(由2e,2i和2k高收率地合成3e,3i和3k進一步證明了這一點)。R′還可能導(dǎo)致收率及轉(zhuǎn)化率發(fā)生巨大變化,如在相同反應(yīng)條件下,1與2f~2h或2j反應(yīng)都不能夠得到預(yù)期產(chǎn)物;但其中也還是有區(qū)別,如2f和2h能夠轉(zhuǎn)化,但不能得到目標產(chǎn)物3f和3h;而2g和2j卻基本不能反應(yīng),轉(zhuǎn)化率接近零。
表 1 3的NMR數(shù)據(jù)Table 1 NMR data of 3
對于相同的R′, Br所處的位置不同,轉(zhuǎn)化率及收率都有差別;當Br所處的位置相同時,R′不同,轉(zhuǎn)化率及收率也有所變化。2無論是2-溴乙酸酯或2-溴丙酸酯均能獲得較高的轉(zhuǎn)化率及收率;但2為2-溴丙酸酯的收率略高。這說明在此反應(yīng)中仲碳溴的活性略高于伯碳溴。
當R都為甲基時,單獨考察R′的空間位阻對反應(yīng)的影響可以看出,雖然2c,2d,2e,2i和2k的R′在不斷增大,但轉(zhuǎn)化率及收率并沒有太大變化,說明空間位阻對反應(yīng)結(jié)果的影響比較小。另外,2f,2g,2h,2i,2j和2k的R′空間位阻也在遞增,轉(zhuǎn)化率及收率也未出現(xiàn)有規(guī)律的變化,更驗證了這一點。2e,2f和2g由于R′與羰基碳原子所連接的原子不同,表現(xiàn)出的反應(yīng)結(jié)果大不相同,推測可能與羰基上所連原子的電負性有關(guān)系;1與2f,2g,2h和2j反應(yīng)雖然都未得到預(yù)期產(chǎn)物,但反應(yīng)的選擇性卻大為不同,2g和2j基本不能參與反應(yīng),而2f和2h雖然轉(zhuǎn)化率很高,但選擇性卻非常差,得到的產(chǎn)物經(jīng)NMR分析與預(yù)期結(jié)構(gòu)不符 ,這可能與羰基上基團的電負性以及基團的空間位阻效應(yīng)有關(guān);2e,2h,2i,2j和2k的R′與羰基相連接的都是氮原子,R′的空間位阻也各有不同,但所得結(jié)果已經(jīng)難用空間位阻解釋。雖然一般情況下,通常認為Reformatsky反應(yīng)的影響因素最主要是空間位阻,然而我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)或許并非如此。
Scheme1
Scheme 2為Reformatsky反應(yīng)的機理,通過對反應(yīng)的機理研究,推測出由于R′上苯環(huán)電子效應(yīng)的存在,使2i和2k的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)更趨于穩(wěn)定。過渡態(tài)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性往往是決定反應(yīng)成功與否的主要因素。2i的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)2i′具有較好的穩(wěn)定性,這或許是由于2i的R′中負電位對苯環(huán)共軛效應(yīng)的電子效應(yīng)影響,使其能夠形成更加穩(wěn)定的中間過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。對于2j的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)2j′而言,由于中間多了一個次甲基,距離較遠,負電位對苯環(huán)的電子效應(yīng)影響減弱,使其很難形成穩(wěn)定的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。
以β-氮雜環(huán)丁酮為初始原料,通過典型的Reformatsky 反應(yīng)迅速的合成了一系列1-β-碳氫霉烯類抗生素抗生素中間體,為該類重要化合物的合成提供了一條具有實際應(yīng)用前景的路線。同時,反應(yīng)結(jié)果顯示,電子效應(yīng)或許是該反應(yīng)的最主要的影響因素,空間位阻作用對反應(yīng)的影響不是很明顯。
[1] Andrew H. Berks Wyeth-ayerst research pearl river,preparations of two pivotal intermediates for the synthesis of 1-β-methyl carbapenem antibiotics[J].Tetrahedron,1996,52(2):331-375.
[2] Karel M J Brands, Ronald B Jobson. Efficient one-pot synthesis of the 2-aminocarb-onylpyrrolidin-4-ylthio-containing side chain of the new broad-spectrum carbapenem antibiotic ertapenem[J].J Org Chem,2002,67(14):4771-4776.
[3] Kazuhiko Kondo, Masahiko Seki, Tooru Kuroda. 2-Substituted 2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones:Novel auxiliaries for stereoselective synthesis of 1-β-methylcarbapenems[J].J Org Chem,1997,62(9):2877-2884.
[4] Ayhan S Demir, Cihangir Tanyeli, Ali S Mahasneh,etal. A novel reformatsky-like reaction of trichloronitromethane with aldehydes in the presence of tin(Ⅱ) chloride[J].Synthesis,1994,(2):155-157.