鄭玉國, 薛 偉, 郭晴晴, 盧 平, 王貞超, 魏 學
(1. 興義民族師范學院 化學生物系,貴州 興義 562400; 2. 貴州大學精細化工研究開發(fā)中心 教育部綠色農藥與農業(yè)生物工程重點實驗室,貴州 貴陽 550025)
以苯并吡喃酮環(huán)為母體進行結構修飾為新藥創(chuàng)制開辟了新的領域,已有許多文獻[1~3]報道苯并吡喃酮類化合物具有高的生物活性。1,2,4-三唑類化合物是易降解,毒性低,殺菌,殺蟲,抗病毒和除草的農藥活性基團[4~6]。亞胺類化合物亦是備受關注的抑菌、殺菌、抗腫瘤及抗病毒的活性結構[7~9],已發(fā)現(xiàn)由4-氨基-1,2,4-三唑與醛縮合而成的亞胺具有廣泛的生物活性[10~13]。本課題組[14~17]對1,2,4-三唑進行結構修飾,引入雜環(huán)后合成了系列具有高活性的化合物。
鑒于不同活性的雜環(huán)核聚集于同一分子中能明顯改善化合物的生物活性的研究結果,本文將1,2,4-三唑和席夫堿引入苯并吡喃酮結構中,合成了6個未見文獻報道的三唑席夫堿苯并吡喃酮衍生物(6a~6f, Scheme 1),其結構經1H NMR,IR和及元素分析表征。初步生物活性測定表明,用量為500 mg·L-1時,部分化合物具有一定的抗黃瓜花葉病毒(CMV)的活性。
X-5型熔點儀(溫度未校正);IR Prestige-21型紅外光譜儀(KBr壓片);JEOL-ECX 500 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS作內標);Elementar Vario-Ⅲ型元素分析儀。
2H-苯并吡喃-2-酮-3-甲酰肼(2), 2H-苯并吡喃-2-酮-3-(N-硫代鉀硫甲?;?甲酰肼(3)和4-氨基-5-(2H-苯并吡喃-2-酮基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(4)[14]與2H-苯并吡喃-2-酮-3-甲酸乙酯(1)[18]按文獻方法合成;其余所用試劑均為分析純。
(1) 5的合成(以5a為例)
在反應瓶中加入41.3 g(5 mmol)和苯甲醛(Ⅰa) 5 mmol的DMF(15 mL)溶液,滴加5滴冰醋酸,攪拌下回流反應2 h~3 h。冷卻至室溫,傾入冰水中靜置析晶,抽濾,濾餅用無水乙醇重結晶得4-苯次甲亞胺-5-(2H-苯并吡喃-2-酮基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(5a)。
以鄰氟苯甲醛(Ⅰd) 代替Ⅰa,用類似方法(用無水乙醇/DMF重結晶)合成4-鄰氟苯次甲亞胺-5-(2H-苯并吡喃-2-酮基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(5d)。
5a: 淡黃色晶體,產率52%, m.p.99 ℃~102 ℃;1H NMRδ: 11.75(s, 1H, NH), 11.39(s, 1H, N=CH), 8.77(s, 1H, pyran-H), 8.70(t,J=7.4 Hz, 1H, ArH), 7.85~7.66(m, 2H, ArH), 7.46(s, 2H, ArH), 7.34~7.37(m, 2H, ArH), 7.05~6.96(m, 2H, ArH); IRν: 3 280, 2 920, 1 624, 1 575, 1 446, 1 235, 756, 697 cm-1。
5d: 淡黃色固體,產率50%, m.p.119 ℃~122 ℃;1H NMRδ: 11.67(s, 1H, NH), 8.90(s, 1H, N=CH), 8.79(s, 1H, pyran-H), 8.11(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.46(q,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 7.37(q,J=5.5 Hz, 2H, ArH), 7.26(t,J=8.5 Hz, 1H, ArH), 7.15(t,J=9.0 Hz, 1H, ArH), 7.04(d,J=7.5 Hz, 1H, ArH), 6.96(t,J=7.5 Hz, 1H, ArH); IRν: 3 292, 3 007, 2 926, 1 625, 1 570, 1 489, 1 452, 1 276, 1 234, 745 cm-1。
(2)6的合成(以6a為例)
在反應瓶中依次加入5a2 mmol,乙腈40 mL和K2CO30.35 g(2.5 mmol),攪拌下回流反應5 min;慢慢加入氯乙酸乙酯(Ⅱa) 2 mmol,加畢,回流反應至終點(TLC跟蹤)。傾入冷水中靜置析晶,抽濾,濾餅經硅膠柱層析[洗脫劑:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1]純化得4-苯次甲亞胺-5-(2H-苯并吡喃-2-酮基)-4H-3-(乙氧羰基)硫基-1,2,4-三唑(6a)。
表 1 合成6的實驗結果Table 1 Experimental results of synthesizing 6
表 2 6的表征數據Table 2 Characteristic data of 6
用類似方法合成6b~6f。合成6的實驗結果見表1,表征數據見表2。
以5a和6a為例,IR分析結果表明,4在3 307 cm-1, 3 122 cm-1和1 276 cm-1分別歸屬為NH2, NH和C=S伸縮振動譜帶[14];5a出現(xiàn)亞胺C=N(1 624 cm-1)吸收峰;NH(3 122 cm-1)和硫酮基C=S(1 276 cm-1)吸收峰仍存在,3 307 cm-1附近的NH2吸收峰消失。6a無NH, C=S吸收峰出現(xiàn),新出現(xiàn)C=O(1 665 cm-1)和C-S-C(675 cm-1)吸收峰,C=N(1 570 cm-1)吸收峰仍然存在。5d與6b~6f的IR譜圖表現(xiàn)出類似規(guī)律,證明合成結果與Scheme 1預期吻合。
1H NMR分析結果表明,4的三唑環(huán)NH質子在11.39附近出現(xiàn)吸收峰;5a的N=CH質子峰出現(xiàn)在10.06處,NH2質子消失。6a無NH質子信號,而出現(xiàn)了S-CH2質子峰(4.82),因受C=O或苯環(huán)的影響,6a的S-CH2周圍電子云密度較低,屏蔽效應較弱,化學位移較大,說明生成了目標化合物。
以長勢一致的莧色藜做枯斑寄主,用毛筆將病毒人工摩擦接種于撒有金剛砂的適齡葉片上,30 min后用清水將葉片清洗干凈,光照培養(yǎng)1.5 h。準確稱取適量供試化合物于稱量瓶中,加入30 μL~50 μL DMF使其充分溶解。用含1%Tween 20的二次蒸餾水稀釋成500 mg·L-1的溶液。另取2%寧南霉素水劑125 μL,加入DMF 30 μL,用含1%Tween 20的二次蒸餾水5 mL稀釋成500 mg·L-1的寧南霉素溶液。將二者分別涂施葉片的左右半葉,以溶媒為對照。每藥劑處理3株,每株6片葉,將其在(28±1) ℃, 10 000 Lux光照培養(yǎng)箱中保濕培養(yǎng)6 d~7 d后,記錄產生枯斑的數目,計算枯斑抑制率,結果見表3。從表3可以看出,6a~6f普遍對CMV有一定的治療活性,其中,6f對CMV的抑制活性相對較高,這可能是取代基的F, Cl基團吸電子誘導效應引起了目標化合物分子上電荷分布變化,使得目標化合物容易與受體結合。
表 3 6對CMV的抑制率*Table 3 Inhibition rate of 6 against CMV
*c=500 mg·L-1; A=ningnanmycin
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