鄒漢勛, 汪凌云, 葉德成, 曹德榕

(華南理工大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,廣東 廣州 510640)

香豆素具有抗HIV、抗腫瘤、抗微生物、抗氧化等生物活性，是許多藥物的有效組成成分。此外，香豆素還是一類具有高熒光量子效率的光化學(xué)材料 ，廣泛用于熒光增白劑、激光染料、有機(jī)光敏染料太陽能電池和熒光傳感器等方面[1～7]。

香豆素類化合物的功能很大程度上取決于香豆素環(huán)各位置上取代基的性質(zhì)，尤其是3-位和7-位上取代基的作用更為明顯[8]。研究表明：在香豆素母體的3-位和7-位上引入芳香基、乙烯基等共扼取代基來延長香豆素共軛體系的長度可改變其HOMO-LUMO能差[9，10]，從而帶來新穎的光譜性能。以往的文獻(xiàn)報(bào)道主要集中在香豆素的3-位或7-位引入芳香基或苯乙烯基，以延長香豆素的共軛鏈。但在香豆素的3-位和7-位引入芳香基和取代乙烯基的香豆素化合物報(bào)道較少[11]。

咔唑類衍生物是一類重要的熒光物質(zhì)，具有優(yōu)良的光電物理性質(zhì)、特殊的剛性結(jié)構(gòu)以及容易在其3,6,9-位進(jìn)行功能化修飾等優(yōu)點(diǎn)。

本文合成了3-位含4-溴苯基和7-位含N-辛基咔唑乙烯基的新型香豆素衍生物——3-(4′-溴苯基)-7-(N-辛基-3′-溴咔唑-6′-乙烯基)香豆素(6a)和3-位含4-溴苯基和7-位含對(duì)甲氧基苯基乙烯基的新型香豆素衍生物——3-(4′-溴苯基)-7-(4′-甲氧基苯基-1′-乙烯基)香豆素(6b, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)表征UV,1H NMR, IR, MS和熒光光譜表征。以間甲酚為起始原料，在SnCl4/n-Bu3N/(HCHO)n反應(yīng)條件下制得4-甲基水楊醛(1); 1與4-溴苯乙酸經(jīng)Perkin反應(yīng)制得3-(4′-溴苯基)-7-甲基香豆素(2); 2在NBS/過氧化苯甲酰條件下發(fā)生取代反應(yīng)制得3-(4′-溴苯基)-7-溴甲基香豆素(3);3與三苯基膦反應(yīng)制得香豆素-3-(4′-溴苯基)-7-亞甲基三苯基膦氫溴酸鹽(4)。咔唑經(jīng)NBS溴代反應(yīng)、1-溴辛烷取代反應(yīng)、POCl3/DMF的Vilsmeier反應(yīng)得到N-辛基-3-溴咔唑-6-醛(5a)。4與5a或?qū)籽趸郊兹?5b)經(jīng)Wittig反應(yīng)分別合成了6a和6b。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Yanaco MP-500D型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Varian Mercury Plus 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu IR Prestige-21 FTIR-8400s型分光光度計(jì)(KBr壓片);PE LS255型熒光分光光度計(jì)(CH2Cl2為溶劑)；Shimadzu 3150 PC型紫外-可見吸收光譜儀(CH2Cl2為溶劑)。

所用試劑均為分析純;所有溶劑使用前經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1)5a的合成

在單口燒瓶中加入咔唑600 mg(3.59 mmol)的DMF(5 mL)溶液，冰浴冷卻，攪拌下緩慢滴加NBS 700 mg(3.93 mmol)的DMF(20 mL)溶液，滴畢，停止反應(yīng)。減壓蒸除DMF，殘余物用水洗滌，乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶后溶于DMSO(5 mL)中得溶液A。

在溶液A中依次加入50%KOH溶液5 mL, KI 30 mg(0.180 mmol), 四丁基溴化銨58 mg(0.180 mmol)和溴代正辛烷(n-C8H17Br) 1.04 g(5.39 mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù),攪拌下于室溫反應(yīng)15 h。用水洗滌后經(jīng)氯仿(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鎂干燥，旋蒸脫溶后溶于DMF(5 mL)中得溶液B。

在溶液B中滴加POCl35 mL，滴畢，于90℃反應(yīng)8 h。傾入冰水(200 mL)中攪拌20 min，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 7，用氯仿(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析[洗脫劑: A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶80]純化得淡黃色粉末5a0.506 g,產(chǎn)率36.5%, m.p.86 ℃～87 ℃;1H NMRδ: 10.08(s, 1H, CHO), 8.55(s, 1H, ArH), 8.03(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.61(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.50(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.33(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 4.31(t, 2H, CH2), 1.90～1.83(m, 2H, CH2), 1.40～1.23(m, 10H, CH2), 0.86(t, 3H, CH3);13C NMRδ: 191.5, 144.2, 139.8, 129.4, 128.9, 127.5, 124.7, 124.3, 123.5, 122.0, 113.1, 110.8, 109.3, 43.6, 31.7, 29.3, 29.1, 28.9, 27.2, 22.6, 14.1; IRν: 3 061, 2 926, 2 854, 2 732, 1 692, 1 625, 1 590, 1 480, 1 282, 804, 627 cm-1。

(2)1的合成[12]

在單口燒瓶中依次加入間甲酚3.24 g(30 mmol),三正丁胺2.88 mL(12 mmol), 多聚甲醛1.98 g(66 mmol)和甲苯20 mL，攪拌下快速滴加SnCl40.35 mL(3 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)30 min;于100 ℃反應(yīng)12 h。用稀鹽酸調(diào)至pH 7，用乙醚(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析[洗脫劑:V(乙醚) ∶V(石油醚)=1 ∶50]純化得具有苦杏仁味的淡黃色固體11.83 g，產(chǎn)率45%, m.p.60 ℃～61 ℃(59 ℃～60 ℃[12]);1H NMRδ: 11.03(s, 1H, CHO), 9.82(s, 1H, OH), 7.40(d, 1H, ArH), 6.80(d, 1H, ArH), 6.79(s, 1H, ArH), 2.37(s, 3H, CH3)。

(3)2的合成

在單口燒瓶中依次加入11.36 g(10 mmol), 4-溴苯乙酸2.26 g(10.5 mmol)和乙酸酐6 mL，攪拌使其完全溶解，滴加Et3N 4 mL(析出大量白色沉淀)，滴畢，于50 ℃反應(yīng)5 h(TLC跟蹤)。過濾,濾餅用無水乙醇(3×10 mL)洗滌，真空干燥得白色固體22.09 g，產(chǎn)率66%, m.p.221 ℃～222 ℃;1H NMRδ: 7.79(s, 1H, ArH), 7.61～7.55(m, 4H, ArH), 7.43(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.18(s, 1H, ArH), 7.12(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 2.47(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 160.5, 153.7, 143.1, 140.0, 133.8, 131.6, 130.1, 127.7, 125.9, 125.8, 123.0, 117.1, 116.7, 21.9; IRν: 3 085, 3 044, 2 954, 1 687, 1 401, 1 356, 1 334, 956, 732 cm-1; MSm/z: 316.4{[M+H]+}。

(4)3的合成

在單口燒瓶中依次加入2500 mg(1.59 mmol), NBS 325 mg(1.83 mmol)和過氧化苯甲酰22 mg(0.09 mmol),攪拌下加入苯25 mL，抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流反應(yīng)48 h(TLC跟蹤)。減壓蒸除溶劑，殘余物用水洗滌，二氯甲烷(3×60 mL)萃取，合并萃取液，用無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析(洗脫劑: A=1 ∶20)純化得淡黃色片狀固體3488 mg，產(chǎn)率78%, m.p.185 ℃～187 ℃;1H NMRδ: 7.80(s, 1H, ArH), 7.61～7.56(m, 4H, ArH), 7.54(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.38(s, 1H, ArH), 7.34(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 4.54(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 160.0, 153.4, 141.8, 139.2, 133.4, 131.3, 130.1, 128.4, 127.6, 125.4, 123.4, 119.3, 116.8, 31.9; IRν: 3 058, 1 716, 1 610, 1 488, 1 252, 736, 638, 517 cm-1; MSm/z: 394.4{[M+H]+}。

(5)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3400 mg(1.02 mmol)和三苯基膦320 mg(1.22 mmol)的DMF(8 mL)溶液，攪拌下于95 ℃反應(yīng)24 h(析出大量沉淀)。過濾，濾餅用無水乙醚(3×15 mL)洗滌，真空干燥得白色固體4533 mg，產(chǎn)率80%(直接用于下一步反應(yīng))。

(6)6a和6b的合成

在二口燒瓶中依次加入5a30 mg(0.076 mmol)的DMF(1 mL)溶液,K2CO321 mg(0.152 mmol)和少量18-冠-6，抽真空，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌下于室溫反應(yīng)15 min；慢慢注射4 50 mg(0.076 mmol)的DMF(2 mL)溶液，加畢，于室溫反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。加入甲醇(析出沉淀),過濾，濾餅用水洗滌后用混合溶劑[V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]重結(jié)晶得6a31 mg。

用類似方法合成6b。

6a: 橙黃色固體，產(chǎn)率60%, m.p.210 ℃～213 ℃;1H NMRδ: 8.39(s, 1H, ArH), 8.20(s, 1H, ArH), 7.80(s, 1H, ArH), 7.72(d,J=8 Hz, 1H, ArH), 7.39～7.63(m, 10H, ArH), 7.28(d,J=8 Hz, 1H, =CH), 7.16(d,J=16 Hz, 1H, =CH), 4.27(t, 2H, CH2), 1.87～1.84(m, 2H, CH2), 1.33～1.23(m, 10H, CH2), 0.86(t, 3H, CH3);13C NMRδ: 160.5, 154.1, 141.9, 140.9, 139.6, 139.5, 133.8, 132.7, 131.6, 130.1, 128.7, 128.1, 128.0, 125.8, 125.4, 124.5, 124.4, 123.2, 123.0, 122.5, 122.3, 119.4, 118.3, 113.4, 112.1, 110.4, 109.3, 43.4, 31.8, 29.3, 29.2, 28.9, 27.3, 22.6, 14.1; IRν: 3 047, 2 920, 2 852, 1 716, 1 597, 1 478, 1 444, 1 276, 1 133, 948, 516 cm-1; MSm/z: 683.5{[M+H]+}。

6b: 黃綠色固體,產(chǎn)率65%, m.p.235 ℃～237 ℃;1H NMRδ: 7.80(s, 1H, ArH), 7.61～7.43(m, 10H, ArH), 6.91(d,J=8 Hz, 1H, ArH)，7.01(d,J=16 Hz, 2H, CH=CH), 3.85(t, 3H, CH3); IRν: 3 047, 2 922, 2 854, 1 707, 1 596, 1 458, 1 422, 1 256, 1 163, 954, 517 cm-1。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

合成5a時(shí)，考慮到通過NBS溴代反應(yīng)在咔唑分子中引入單溴的過程中會(huì)產(chǎn)生雙溴代產(chǎn)物，分離困難，因此未做進(jìn)一步純化;完成合成后再經(jīng)柱層析純化得5a，避免了中間產(chǎn)物的分離，使合成過程簡(jiǎn)單化。

合成2時(shí)，反應(yīng)溫度無需文獻(xiàn)[13]方法采用的乙酸酐回流溫度，于50 ℃反應(yīng)即可。

Wittig反應(yīng)是制備烯烴和延長碳鏈重要的方法之一。大多數(shù)Wittig反應(yīng)在均相有機(jī)溶劑中進(jìn)行，膦鹽和強(qiáng)堿反應(yīng)生成磷葉立德溶液，對(duì)反應(yīng)體系要求無水、無氧，條件較為苛刻。本文合成6時(shí)將相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6和弱堿性的K2CO3用于催化Wittig反應(yīng)，膦鹽相界面發(fā)生去質(zhì)子化作用產(chǎn)生的磷葉立德擴(kuò)散進(jìn)入有機(jī)相與醛反應(yīng)，使反應(yīng)順利進(jìn)行，與一般的Wittig反應(yīng)條件相比，具有反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)。在用Wittig 反應(yīng)合成6a和6b時(shí)，采用K2CO3催化反應(yīng)還避免了香豆素在強(qiáng)堿條件下開環(huán)，不會(huì)破壞香豆素的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。

2.2 6的光學(xué)性能

6的UV和熒光譜圖分別見圖1和圖2。由圖1可見，6a在300 nm處出現(xiàn)了對(duì)應(yīng)香豆素環(huán)的較弱吸收峰，咔唑環(huán)和香豆素環(huán)共同作用所產(chǎn)生大共軛結(jié)構(gòu)的強(qiáng)而寬的吸收峰出現(xiàn)在403 nm處。6b的最大吸收峰相對(duì)6a有所藍(lán)移, 可能是由于助色團(tuán)所產(chǎn)生的電子效應(yīng)程度不同所致。380 nm處出現(xiàn)的強(qiáng)而寬的峰對(duì)應(yīng)引入苯環(huán)與香豆素環(huán)共同作用產(chǎn)生分子內(nèi)大π共軛體系的π→π*躍遷;與香豆素(300 nm左右處)比較可知，在香豆素3-位和7-位分別引入4-溴苯基和4-甲氧基苯基乙烯基有效地增加了分子的共軛程度，使6b的紫外吸收較香豆素紅移近80 nm。由于6a具有更長的共軛結(jié)構(gòu)，其紫外最大吸收峰比香豆素紅移了近103 nm。

從圖2可以看出，6a和6b的最大熒光發(fā)射波長分別為525 nm和495 nm，并且6a比6b具有更強(qiáng)的熒光，這可能與其共軛程度有關(guān)，共軛程度越大，離域π電子越容易激發(fā)，熒光越易產(chǎn)生，熒光強(qiáng)度往往也較強(qiáng)。比較6a和6b的最大紫外吸收波長和最大熒光發(fā)射波長，發(fā)現(xiàn)其Stokes位移分別達(dá)到122 nm和115 nm，這與3-位或7-位引入芳香基或苯乙烯基的香豆素衍生物(其Stokes位移一般為60 nm～90 nm)[10,14]相比，6a和6b的Stokes位移數(shù)值大大增加，這表明同時(shí)在香豆素的3-位和7-位分別引入芳香基和取代乙烯基有效延長了其共軛體系，使分子的HOMO和LUMO能差變小，進(jìn)而導(dǎo)致6a和6b的熒光發(fā)射波長發(fā)生紅移并使其Stokes位移增大，賦予香豆素衍生物新穎的光譜性能，是優(yōu)良的候選熒光團(tuán)；同時(shí)大的Stokes位移有利于在進(jìn)行熒光檢測(cè)時(shí)，大大減小樣品背景對(duì)熒光的干擾。

λ/nm圖 1 6a和6b的UV-vis譜圖Figure 1 UV-vis spectra of 6a and 6b

λ/nm圖 2 6a和6b的熒光譜圖Figure 2 Fluorescence spectra of 6a and 6b

3 結(jié)論

以間甲酚為起始原料，合成了2個(gè)香豆素衍生物6a和6b,通過對(duì)其UV和熒光光譜與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在UV和熒光譜圖中，6a和6b與香豆素相比，因共軛鏈的增長使其最大吸收波長和最大發(fā)射波長紅移；由于6a具有更長的共軛鏈結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出比6b更強(qiáng)的熒光性能。6a和6b的Stokes位移分別為122 nm和115 nm，是優(yōu)良的候選熒光團(tuán)。

6a和6b中的溴取代基團(tuán)可通過Suzuki和Heck偶聯(lián)等反應(yīng)使其共軛體系通過芳香環(huán)或烯鍵或炔鍵得以延伸，可構(gòu)建結(jié)構(gòu)新穎的具有更大π-電子共軛體系的多環(huán)芳烴共軛體系，以便更好的應(yīng)用于熒光探針和傳感材料等方面。

[1] Melavanki R M, Kusanur R A, Kulakarni M V,etal. Role of solvent polarity on the fluorescence quenching of newly synthesized 7,8-benzo-4-azidomethyl coumarin by aniline in benzene-acetonitrile mixtures[J].Journal of Luminescence,2008,128:573-577.

[2] Fu Q, Cheng L L, Zhang Y,etal. Preparation and reversible photo-crosslinking photo-cleavage behavior of 4-methylcoumarin functionalized hyperbranched polyester[J].Polymer,2008,49:4981-4988.

[3] Yu T Z, Zhang P, Zhao Y L,etal. Synthesis and photoluminescent properties of two novel tripodal compounds containing coumarin moieties[J].Spectrochimica Acta Part A:Molecular and Biomolecular Spectroscopy,2009,73:168-173.

[4] Bryan M Wong, Joseph G Cordaro. Coumarin dyes for dye-sensitized solar cells:A long-range-corrected density functional study[J].Journal of Chemical Physics,2008,129:214703-214711.

[5] Ma W H, Xu Q. A Hg2+-selective chemodosimeter based on desulfurization of coumarin thiosemicarbazide in aqueous media[J].Spectrochimica Acta Part A:Molecular and Biomolecular Spectroscopy,2010,76:248-252.

[6] Lin W Y, Lin Y. A coumarin-based chromogenic sensor for transition-metal ions showing iondependent bathochromic shift[J].European Journal of Organic Chemistry,2008:4981-4987.

[7] Kim T K, Lee D N, Kim H J. Highly selective fluorescent sensor for homocysteine and cysteine[J].Tetrahedron Letters,2008,49:4879-4881.

[8] ZhangY Y, Meng X M. Studies on the synthesis and spectra characteristics of stilbenylcoumarin organic materials[J].Dyes and Pigments,2003,56:189-194.

[9] Jousselme B, Blanchard P. Enhancement of theπ-electron delocalization and fluorescence efficiency of 1,6-diphenyl-1,3,5-hexatriene by covalent rigidification[J].Tetrahedron Letters,2000,41:5057-5061.

[10] 張彥英. 新型香豆素?zé)晒獠牧系暮铣杉捌浣Y(jié)構(gòu)與光譜性能的研究[D].大連:大連理工大學(xué),2003.

[11] Xu L H, Zhang Y Y. Synthesis of styrylcoumarins from coumarin diazonium salts and studies on their spectra characteristics[J].Dyes and Pigments,2004,62:283-289.

[12] Payne P, Tyman H P. The synthesis of 2-hydroxymethyl derivatives of phenols[J].Journal of Chemical Research,2006:402-405.

[13] 張彥英,王心亮. 香豆素類化合物的合成及其光譜性質(zhì)的研究[J].染料與染色,2003,40:68-70.

[14] 鄭偉華,王輝,杜陽吉,等. 熒光香豆素衍生物的合成及其光電性能研究[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2009,21(8):1176-1180.