李 揚(yáng)， 伍辛軍， 王 超， 孫 健

(1. 中國科學(xué)院 成都生物研究所 天然產(chǎn)物中心，四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

手性含氮化合物廣泛存在于自然界中，如氨基酸、葡萄糖、生物堿等，且多數(shù)具有生物活性。許多手性胺可對(duì)酸進(jìn)行有效拆分[1,2]。

亞胺的不對(duì)稱還原反應(yīng)是制備手性胺的有效方法之一。有機(jī)小分子催化亞胺的不對(duì)稱還原以其簡便經(jīng)濟(jì)、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等特點(diǎn)，受到普遍關(guān)注[3～5]。經(jīng)過近十年的發(fā)展，路易斯堿催化三氯氫硅對(duì)亞胺的還原已取得了較大進(jìn)展[6,7]。本課題組設(shè)計(jì)合成的一系列路易斯堿有機(jī)小分子催化劑在N-芳基亞胺，N-烷基亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)中取得了很好的效果[8～14]。

Scheme1

Scheme2

氨基膦氧類化合物不僅在天然產(chǎn)物合成中有廣泛應(yīng)用，還可用作催化劑催化多類不對(duì)稱反應(yīng)，已成功應(yīng)用于不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，Michael加成等反應(yīng)中[15～17]，但對(duì)亞胺的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)中的應(yīng)用，還未見文獻(xiàn)報(bào)道。

本文首次利用L-酒石酸和L-扁桃酸對(duì)吡咯烷/哌啶衍生的氨基膦氧化合物進(jìn)行拆分制得氨基膦氧類有機(jī)小分子催化劑Ⅰ～Ⅳ(Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR表征。首次將Ⅰ～Ⅳ應(yīng)用于N-取代苯乙酮亞胺(1a～1c)的不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)中，以中等收率和對(duì)映體選擇性獲得相應(yīng)的N-取代苯基手性胺(2a～2c， Scheme 2)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Brucker 600和300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型高效液相色譜儀(HPLC，手性柱：AS-H， AD-H， OD-H和OJ-H，購于Daicel 化學(xué)有限公司)。

消旋2-二苯基膦?；?1-吡咯烷[16]，消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[16]和Ⅳ[18]按文獻(xiàn)方法制備；其余所用試劑均為分析純。

1．2 Ⅰ～Ⅲ的制備

在10 mL反應(yīng)試管中加入消旋2-二苯基膦?；?1-吡咯烷100 mg(0.37 mmol), L-酒石酸28 mg(0.19 mmol)和無水乙醇5 mL，攪拌下加熱至回流直至產(chǎn)生的固體全部溶解。冷卻至室溫析晶，過濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，干燥得2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷的酒石酸鹽50 mg,收率32%。將其溶于氨水(5 mL)中，調(diào)至pH 9～10；用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，蒸干溶劑得白色固體Ⅰ 25 mg，收率90%；1H NMRδ: 7.93(m, 2H), 7.81～7.77(m, 2H), 7.48(s, 6H), 3.89～3.83(m, 1H), 3.02～2.92(m, 1H), 2.90～2.89(m, 1H), 2.01～1.78(m, 3H), 1.78～1.71(m, 2H)。

在反應(yīng)瓶中加入Ⅰ 530 mg(2 mmol)和甲酸2 mL,冰水浴冷卻，攪拌下滴加乙酸酐0.7 mL,滴畢，于室溫反應(yīng)3.5 h。減壓蒸出溶劑，殘余物用水溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH9～10；用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]純化得白色固體Ⅱ，產(chǎn)率80%。

用消旋2-二苯基膦?；?1-哌啶[110 mg(0.37 mmol)]替代消旋2-二苯基膦?；?1-吡咯烷， L-扁桃酸[30 mg(0.19 mmol)]替代L-酒石酸，乙酸乙酯替代無水乙醇，用合成Ⅰ類似的方法合成白色固體Ⅲ 30 mg，收率90%；1H NMRδ: 8.00～7.97(m, 2H), 7.87～7.84(m, 2H), 7.61～7.50(m, 6H), 3.53～3.50(m, 1H), 3.18(d,J=11.3 Hz, 1H), 2.66(dt,J=2.6 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.93～1.92(m, 1H), 1.83～1.82(d,J=13.2 Hz, 3H), 1.70～1.53(m, 2H), 1.50～1.44(m, 2H)。

1.3 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的催化不對(duì)稱硅氫化還原反應(yīng)

在10 mL具塞試管中加入催化劑0.02 mmol，亞胺(1a～1c)0.2 mmol和干燥甲苯1 mL，攪拌下于-20 ℃加入HSiCl30.06 mL，反應(yīng) 24 h。用飽和碳酸氫鈉溶液(1 mL)淬滅反應(yīng)后，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]純化得N-取代苯基手性胺(2a～2c)。

2 結(jié)果與討論

實(shí)驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，用葡萄糖對(duì)消旋的2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷和消旋2-二苯基膦?；?1-哌啶進(jìn)行拆分時(shí)，其Ⅰ和Ⅲ的ee值僅為84%和56%。后改用L-酒石酸在無水乙醇中對(duì)2-二苯基膦?；?1-吡咯烷進(jìn)行拆分，Ⅰ的ee值高過99%；用L-扁桃酸對(duì)2-二苯基膦酰基-1-哌啶進(jìn)行拆分，Ⅲ的ee值達(dá)98%。

以1的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)(Scheme 2)為模板，反應(yīng)條件同1．3，考察Ⅰ～Ⅳ的催化性能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1和表2。

表1 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)*Table 1 Ⅰ～Ⅳ catalyzed asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*以甲苯為溶劑，其余反應(yīng)條件同1．3；分離收率；ee由HPLC測(cè)定

由表1可見，底物為N-對(duì)甲氧基苯基-苯乙酮亞胺(1a)時(shí)， Ⅰ和Ⅱ的催化效果較好，取得中等水平的收率和對(duì)映體選擇性；而Ⅲ幾乎沒有催化活性。底物為N-苯基苯乙酮亞胺(1b)時(shí)，催化劑活性明顯下降，最高只能獲得40%的收率，但是對(duì)映體選擇性有所提高，最高可達(dá)64%ee；底物為N-芐基苯乙酮亞胺(1c)時(shí)， Ⅱ催化活性最佳，Ⅳ的對(duì)映體選擇性最高，可得47%ee。

綜合反應(yīng)活性和對(duì)應(yīng)選擇性兩方面的因素，選擇1a為模板底物，對(duì)催化劑Ⅱ的溶劑效應(yīng)進(jìn)行了考察(表2)，發(fā)現(xiàn)除甲苯外，常見溶劑均不適合此反應(yīng)。雖然所選溶劑均能取得較好的對(duì)映體選擇性，但2a的收率均較低，最高只有34%。

表2 溶劑對(duì)N-取代苯乙酮亞胺的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of solvent on asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*同表1

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