金 燦， 林曉清， 蘇為科

(浙江工業(yè)大學 藥學院 制藥工程教育部重點實驗室，浙江 杭州 310014)

柳氮磺胺吡啶(3)是用于治療炎癥性腸病[1～3]的磺胺類抗菌藥。口服后被腸內細菌裂解成5-氨基水楊酸和磺胺吡啶。5-氨基水楊酸與腸壁結締組織絡合后較長時間停留在腸壁組織中起到抗菌消炎和免疫抑制作用[4，5]。

3的合成主要以磺胺吡啶(1)為原料，亞硝酸鈉為重氮化試劑，在水相中經(jīng)重氮化反應后再與水楊酸偶合而得[6，7]。也有以亞硝酸異戊酯為重氮化試劑，反應在有機溶劑中進行[8]。但合成3的文獻方法[6～8]均存在反應時間長，局部反應過熱，重氮鹽容易發(fā)生水解等副反應，致使3的收率較低。

Scheme1

本文對3的合成工藝進行改進。1與亞硝酸鈉在管式反應中經(jīng)重氮化反應合成得重氮鹽(2)； 2與水楊酸偶合制得3(Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS確證。并對合成3的工藝進行了研究，得出最佳的合成工藝條件為：管式反應溫度10 ℃，進料速度40 mL·min-1,n(水楊酸) ∶n(1)=1.25。在最佳反應條件下，總收率87%。

采用管式反應器合成3的改進方法，不僅具有縮短反應時間，減少副產(chǎn)物的生成，而且安全，總收率提高至87%。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

B-540型電熱熔點儀；Varian-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Trace DSQ FINNIGSN型質譜儀；BT100-2J型蠕動泵。

1，工業(yè)品；其余所用劑均為分析純。

1.2 3的合成

在燒杯中加入125 g(100 mmol)，水100 mL和濃鹽酸19 mL(350 mmol)，攪拌使其溶解。加水至總體積為200 mL得溶液A。

在燒杯中加入亞硝酸鈉8 g (110 mmol)，加水至總體積為200 mL得溶液B。

在圖1的反應裝置中,將溶液A和溶液B由蠕動泵分別輸送至管式反應器中(管長3 m,進料速度40 mL·min-1,溫度10 ℃，經(jīng)Y形管混合后進入管式反應器，停留時間10 s，進料時間5 min)得黃色溶液2。

圖1 管式反應器Figure 1 Tubular reactor

在三口瓶中依次加入水楊酸17 g(125 mmoL)，氫氧化鈉21 g(520 mmoL)和水100 mL，攪拌使其溶解；冰鹽浴冷卻至0 ℃左右，強烈攪拌下滴加2(0 ℃～5 ℃， pH 10左右)，滴畢，反應1．5 h。用3 mol·L-1鹽酸調至pH 3左右，析出固體。升溫至80 ℃(浴溫)，趁熱過濾，濾餅用水洗滌，真空干燥得淡黃色固體3，收率87%， m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ： 6.85(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.22(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.75(m, 3H), 7.95(m, 3H), 8.03(m, 2H), 8.08(dd,J=6.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.34(d,J=2.8 Hz, 1H);13C NMRδ： 113.71, 114.29, 114.56, 118.36, 122.52, 126.18, 127.59, 128.86, 141.1, 141.3, 143.71, 144.18, 153.11, 153.37, 163.87, 170.91; ESI-MSm/z: 397(M-H)。

2 結果與討論

對合成3的工藝條件進行優(yōu)化。考察了管式反應溫度對3收率的影響，結果見表1。重氮鹽在高溫下不穩(wěn)定，容易發(fā)生水解反應生成相應的酚并放出氮氣。實驗發(fā)現(xiàn)，2在10 ℃下也較穩(wěn)定，反應效果較好。這是由于在管式反應中，反應時間容易控制且較短，物料的返混小，較好抑制了副反應。從表1可見，最佳反應溫度為10 ℃，溫度繼續(xù)提高，易出現(xiàn)副反應，影響收率。

表1 管式反應溫度對3收率的影響*Table 1 Effect of tubular temperature on yield of 3

*反應條件同1.2

表2 停留時間對3收率的影響*Table 2 Effect of the residence time on yield of 3

*管式反應溫度10 ℃，其余反應條件同1．2

反應溫度為10 ℃，其余反應條件同1．2，考察停留時間對3收率的影響，結果見表2。在管式反應器中，1和亞硝酸鈉的流動性較好，反應速度明顯比反應釜快。由表2可見,調整進料速度，可以控制反應的停留時間。停留時間較長時，物料的流速降低，導致混合情況相對不理想。停留時間較短時，反應可能尚未完全進行，影響反應收率；當進料速度為40 mL·min-1時，反應效果比較好，收率最高(87%)。

水楊酸用量對3收率的影響見表3。由表3可見，y=n(水楊酸) ∶n(1)=1 ∶1時，2不能完全轉化完，使其水解生成過多副產(chǎn)物，導致收率較低。而繼續(xù)提高y，收率明顯提高；當y=1.25時，收率達87%；y大于1.25時，收率變化不明顯。由此可見，最佳的y=1.25。

綜上所述，合成3的最佳條件為： 管式反應溫度10 ℃，進料速度40 mL·min-1，y=1.25，收率87%。

表3 水楊酸用量對3收率的影響*Table 3 Effect of the amount of salicylic acid on yield 3

*y=n(水楊酸) ∶n(1)，其余反應條件同1．2

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