金 瀟, 徐 亮

(四川大學(xué) 華西藥學(xué)院,四川 成都 610041)

β-胡蘿卜素(6)是一種廣泛存在于綠色蔬菜和水果中的色素，是人體內(nèi)維生素A的重要來源，具有保護視力、防癌、抗癌、防衰老、防治白內(nèi)障、抗輻射線和提高機體免疫力等生理功能?，F(xiàn)已廣泛用作藥品、食品、化妝品的著色劑、營養(yǎng)強化劑和飼料添加劑，同時用于紅細胞生成性原卟啉癥光敏病、口腔潰瘍、 口腔白斑等的治療和放療、化療的輔助治療[1,2]。

6的合成路線較多[3～10],其工業(yè)上的合成路線主要有以Grignard反應(yīng)為特征的Roche公司路線(簡稱Roche路線)[6～8]和以Wittig反應(yīng)為特征的BASF公司路線(簡稱BASF路線)[9，10]。 BASF路線由于更為簡潔而顯得相對重要，其中的關(guān)鍵中間體2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(5)的高效合成是該合成工藝的關(guān)鍵。 BASF[10]路線以1,4-二氯-2-丁烯為起始原料，經(jīng)Wittig-Horner等四步反應(yīng)合成5，由于1,4-二氯-2-丁烯價格昂貴，國內(nèi)未見大規(guī)模生產(chǎn)。

近年來，有多篇專利[11～13]方法以呋喃為起始物，經(jīng)水解得丁烯二縮醛(3)；3再與丙烯醚發(fā)生醇醛縮合可制得5，但關(guān)鍵的縮合反應(yīng)不易控制，容易發(fā)生多聚化反應(yīng)。2003年，Donate[14]改進此工藝，將3原位水解-Wittig反應(yīng)制備了5，避免了前述路線中容易發(fā)生多聚化的縮合反應(yīng)，但該方法并未進一步用于6的合成。

本文在文獻[14]方法的基礎(chǔ)上，經(jīng)進一步工藝改進，優(yōu)化操作步驟，以呋喃為原料，經(jīng)水解、原位水解-Wittig反應(yīng)、還原、氧化四步反應(yīng)合成了數(shù)十克級規(guī)模的5； 5與衍生自β-紫羅蘭酮的季鏻鹽(2)[15]發(fā)生Wittig反應(yīng)，高收率地合成了6(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Varian Unity NOVA-400/54型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

柱層析用硅膠,200目～300目,青島海洋化工廠;薄層層析用GF254硅膠板,煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司;其余所用試劑均為分析純，其中呋喃和乙酸乙酯用前重蒸，THF和CH2Cl2經(jīng)干燥處理。

1.2 合成

(1) 乙烯基-β-紫羅蘭醇(1)的合成

在反應(yīng)瓶中加入β-紫羅蘭酮19.2 g(100 mmol)的THF(100 mL)溶液，攪拌下于0 ℃滴加乙烯基溴化鎂(1 mol·L-1in THF)溶液120 mL，滴畢，于0 ℃反應(yīng)2.5 h。用飽和NH4Cl溶液焠滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取，合并有機層，依次用飽和NaHCO3溶液(2×40 mL)，飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥,濃縮后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=60 ∶1]純化得黃色油狀液體1 12.5 g，收率57%；1H NMRδ： 0.8(s， 6H)， 1.44～1.68(m， 4H)， 1.42(s， 3H)， 1.66(s， 3H)， 1.97(t，J=6.0 Hz， 2H)， 5.06～6.12(m， 5H)。

(2) 2的合成

將PPh3·HBr 13.72 g(40 mmol)懸浮于150 mL甲醇中，攪拌下加入1 11.9 g(54 mmol)的甲醇(40 mL)溶液，于室溫反應(yīng)1 h。減壓蒸干后用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌，減壓干燥得黃色固體2 15.7 g，收率72%；1H NMR(DMSO-d6)δ： 0.94(s， 6H)， 1.4(s， 3H)， 1.30～1.60(m， 4H)， 1.60(s， 3H)， 1.94(t，J=6.0 Hz， 2H)， 4.65(dd，J=7.6 Hz, 17.2 Hz， 2H)， 5.42(m, 1H)， 6.00(s， 2H)， 7.6～8.0(m， 15H)。

(3) 丁烯二縮醛(3)的合成

在反應(yīng)瓶中加入呋喃17.6 g(258 mmol)的甲醇(160 mL)溶液，攪拌下于-45 ℃滴加Br242.56 g(266 mmol)的甲醇(100 mL)溶液(3.5 h); 2 h內(nèi)緩慢升至-10 ℃,反應(yīng)2 h。分批加入無水碳酸鈉粉末70 g(660 mmol)，加畢，反應(yīng)3.5 h;于室溫反應(yīng)18 h。過濾，濾液于(67～71) ℃/133.3 Pa減壓蒸餾得無色油狀液體3 26 g,收率57%；1H NMRδ： 3.32(s, 12H)， 4.82(s, 2H)， 5.82(s, 2H)。

(4) 磷葉立德(7)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入PPh328.82 g(110 mmol)的乙酸乙酯(120 mL)溶液和2-溴丙酸甲酯11.2 mL(100 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)24 h。過濾，濾餅用石油醚(4×50 mL)洗滌，加入1 mol·L-1NaOH溶液100 mL，攪拌15 min;用CH2Cl2(3×60 mL)萃取，合并有機層，用水(6×40 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色固體7 25.2 g,收率72%。

(5) 十碳三烯雙酯(4)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入3 35.2 g(200 mmol)， CH2Cl2300 mL, Amberlyst-15 15 g及H2O 11 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)30 min；加入7 71 g(204 mmol),反應(yīng)3 h;補加Amberlyst-15 15 g，反應(yīng)2 h；加入7 71 g，反應(yīng)3 h。過濾，濃縮濾液后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=30 ∶1]分離得白色固體4 38 g,收率85%；1H NMRδ： 2.00(s, 6H), 3.80(s, 6H), 6.80(m, 2H), 7.30(m, 2H)。

(6) 5的合成

在反應(yīng)瓶中加入LiAlH424 g (630 mmol)的THF(400 mL)懸浮液，攪拌下于0 ℃滴加4 72 g(320 mmol)的THF(600 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)4 h。依次用水(48 mL)， 15%NaOH溶液(48 mL)和水(96 mL)焠滅反應(yīng)，過濾，濾液用無水硫酸鈉干燥，濃縮后用丙酮500 mL溶解；加活性MnO2320 g(3.68 mol) ，于室溫反應(yīng)過夜。過濾，濾液濃縮后用混合溶劑[V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=25 ∶1]重結(jié)晶得黃色晶體5 32.6 g，收率62%；1H NMRδ： 1.98(s, 6H)， 6.90～7.10(m, 2H), 9.50(s, 2H)。

(7) 6的合成

在反應(yīng)瓶中加入5 54 g(329 mmol), 2 447 g(820 mmol)和CH2Cl21.2 L，攪拌使其溶解；于0 ℃分十次加入ButONa 86 g(900 mmol),加畢，于0 ℃反應(yīng)6 h。加入甲醇4.8 L，于-20 ℃冷凍結(jié)晶。過濾，濾餅干燥得紅色粉末6 110 g；濾液減壓除去CH2Cl2后，于-20 ℃冷凍結(jié)晶，過濾，濾餅干燥的紅色粉末6 34.5 g。合并兩次收集的6(144.5 g)，收率82%，總收率43%(以3計)。將6在石油醚(5 mL·g-1)中回流8 h進行異構(gòu)化，得全反式的紅色粉末β-胡蘿卜素。1H NMRδ： 1.03(s， 12H)， 1.47(m， 4H)， 1.61(m， 4H)， 1.72(s， 6H)， 1.97(s， 12H)， 2.02(s， 4H)， 6．11～6．16(m， 6H)， 6.25(m， 2H)， 6.35(m， 2H) ， 6.62～6.67(m, 4H)(與標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)據(jù)完全一致)。

2 結(jié)果與討論

2．1 合成

(1) 4的合成

在3經(jīng)一鍋法發(fā)生原位水解Wittig反應(yīng)合成4的研究中，我們發(fā)現(xiàn)文獻[14]方法(在二氯甲烷中直接加入兩當(dāng)量的7， Amberlyst-15和水)雖經(jīng)多次重復(fù)并增加Amberlyst-15的用量和延長反應(yīng)時間，但只能得到單側(cè)縮醛發(fā)生水解Wittig反應(yīng)的產(chǎn)物8(Chart 1)，幾乎不能得到雙Wittig產(chǎn)物4。經(jīng)實驗分步研究該反應(yīng)并仔細篩選反應(yīng)條件，最后發(fā)現(xiàn)在一鍋反應(yīng)中，先加入一摩爾當(dāng)量7和Amberlyst-15，經(jīng)TLC控制生成8后，再加入另一摩爾當(dāng)量7和Amberlyst-15，即可得到期望的4。所用Amberlyst-15總量與文獻[14]相當(dāng)。

Chart1

(2) 5的合成

在由4還原氧化生成5的研究中，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)LiAlH4還原的醇產(chǎn)物經(jīng)計量的堿水處理，過濾所得粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即可用于下步活性MnO2氧化成醛的反應(yīng)中，所得粗產(chǎn)物5可不需要柱層析分離，直接在乙酸乙酯/石油醚中重結(jié)晶即可，兩步收率62%。

(3) 6的合成

在優(yōu)化合成關(guān)鍵中間體5的基礎(chǔ)上，通過成熟的與季磷鹽2的Wittig反應(yīng)，百克級的制備得到6。

本文的改進方法為更為經(jīng)濟的工業(yè)化大量合成β-胡蘿卜素奠定了基礎(chǔ)。

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