魏嬌嬌， 張月成, 趙繼全

(河北工業(yè)大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300130)

1851年，Stenhouse[1]通過分離得到(-)-sparteine(Ⅰ)。 Ⅰ重要的中心結(jié)構(gòu)是雙哌啶環(huán)，其橋環(huán)上不含取代基，且結(jié)構(gòu)具有很強(qiáng)的剛性。Ⅰ可用于Pd催化的仲醇的需氧氧化動力學(xué)拆分反應(yīng)[2～6]、亞胺與有機(jī)鋰的加成反應(yīng)[7]、Pd-催化的構(gòu)型保持的烯丙基化反應(yīng)[8]、吡咯衍生物的不對稱鋰化/去質(zhì)子反應(yīng)[9～10]等催化反應(yīng)中。由于Ⅰ是天然生物堿，資源有限，人工全合成困難，并且在研究Ⅰ的過程中發(fā)現(xiàn)其在自然界中是單極存在的，不存在對映體，不能通過拆分得到，也很難通過衍生的方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾[11]。鑒于Ⅰ在催化領(lǐng)域的優(yōu)良性能，科學(xué)家們預(yù)測到通過合成類似結(jié)構(gòu)的化合物有可能達(dá)到代替或者優(yōu)化Ⅰ體系的目的。

本課題組[12～14]合成了一系列雙哌啶衍生物，已應(yīng)用于催化烯烴不對稱環(huán)氧化、共軛加成、二乙基鋅與芳香醛的加成等,并取得了良好的效果。本文在此基礎(chǔ)上，以芐基哌啶酮(1)和芐胺為起始原料，經(jīng)雙Mannich反應(yīng)、黃鳴龍還原和Pd/C脫芐基合成了雙哌啶(4)；以無水碳酸鉀為縛酸劑，丙酮為溶劑，4分別與氯乙酸乙酯、氯乙腈反應(yīng)制得新型的雙哌啶衍生物5和7；5經(jīng)皂化反應(yīng)水解制得另一新型的雙哌啶衍生物(6， Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV-Vis，1H NMR和FT-IR表征。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

XT-4型雙目顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian Cary 300型紫外分光光度計(甲醇為溶劑)；Bruker AC-P 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector 22型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片)。

芐胺，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；多聚甲醛，氯乙酸乙酯，自天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；水合肼，自天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司；10%Pd/C，阿爾埃莎(天津)化學(xué)有限公司；氯乙腈，百順(北京)化學(xué)科技有限公司；其余所其均為分析純。

1.2 合成

(1)2的合成[15]

在燒杯中加入1 18.9 g(100 mmol)和甲醇150 mL,攪拌下于5 ℃滴加混合溶液(冰乙酸5.7 mL+甲醇60 mL)得溶液A。

氮氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入甲醇100 mL和芐胺10.9 mL(100 mmol)，攪拌下于6 ℃～10 ℃滴加冰乙酸5.7 mL，滴畢，加入多聚甲醛12.6 g，于40 ℃～45 ℃滴加溶液A(約4 h)；反應(yīng)至終點(GC檢測)。減壓除溶劑后加冷水稀釋，用乙醚(2×50 mL)萃取，水相用30%KOH溶液調(diào)至pH 10，用二氯甲烷(4×70 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥，減壓除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]分離得白色晶體219.0 g，收率59.3%， m.p.85.4 ℃～86.2 ℃(79℃[15])； UV-Visλmax: 202, 257 nm；1H NMRδ: 2.57(s, 2H, 1，4-H), 2.79～2.84(m, 4H, 2，5-H), 3.02～3.06(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H), 7.27～7.33(m, 10H, PhH)； IRν: 3 466, 3 031, 2 945, 2 829, 2 776, 1 733, 1 649, 1 461, 1 344, 1 097, 754, 700 cm-1。

(2)3的合成[15]

氮氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入KOH 34.9 g，一縮二乙二醇254 mL， 2 25 g(78 mmol)及80%水合肼19.5 g(312 mmol)，攪拌下回流反應(yīng)4 h。于141 ℃蒸出肼和水的混合物至反應(yīng)體系溫度160 ℃，反應(yīng)2 h；于161 ℃繼續(xù)蒸出肼和水的混合物至反應(yīng)體系溫度200 ℃，反應(yīng)4 h。冷卻至室溫得白色黏稠液體，加冷水50 mL，用乙醚(3×30 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用30%NaOH溶液(3×30 mL)，飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得淡黃色黏稠液體323.5 g，收率94.8%； UV-Visλmax: 202, 259 nm；1H NMRδ: 1.54(s, 2H, 1，4-H), 1.87(s, 2H, 7-H), 2.29～2.34(m, 4H, 2，5-H), 2.78～2.80(d,J=8．0 Hz, 4H, 3，6-H), 3.48(s, 4H, 8，9-H), 7.20～7.44(m, 10H, PhH)； IRν: 3 444, 3 024, 2 907, 2 751, 1 445, 1 352, 1 267, 1 119, 987, 738, 699 cm-1。

(3)4的合成[15]

氮氣保護(hù)，冰水浴冷卻，在反應(yīng)瓶中加入10%Pd/C 5 g，乙酸78 mL，340.6 g(0.157 mmol)及甲醇84 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)至終點(GC檢測)。過濾，濾液減壓除溶得土黃色黏稠液體；加水50 mL，冰水浴冷卻下用30%NaOH溶液調(diào)至pH 11～12；減壓除去部分溶劑至溶液為飽和溶液，用氯仿(3×80 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得淡黃色油狀液體，減壓蒸餾得無色黏稠液體415.1 g，收率89.2%；1H NMRδ: 1.55(s, 2H, 7-H), 1.83(s, 2H, 1，4-H), 2.70(br s, 2H, NH), 3.06～3.18(m, 8H, 2，5，3，6-H); IRν: 3 412, 2 930, 2 814, 1 570, 1 414, 1 251, 1 034, 816, 707, 551 cm-1。

(4)5的合成

氮氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入4 0.8 g(6.7 mmol)，丙酮15 mL及無水K2CO32.78 g,攪拌下于0 ℃緩慢滴加氯乙酸乙酯2.16 mL(20.1 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測，碘顯色)。過濾，濾液用分子篩干燥,減壓蒸除溶劑得黃色黏稠物51.6 g，收率80%；1H NMRδ: 1.24～1.31(m, 6H, CH3), 1.56～1.58(t,J=2.8 Hz, 2H, 7-H), 1.95(s, 2H, 1，4-H), 2.72～2.76(m, 4H, 2，5-H), 2.80～2.83(m, 4H, 3，6-H), 3.27(s, 4H, 8，9-H), 4.13～4.19(s, 4H, CH2CH3); IRν: 3 410, 2 980, 2 922, 2 815, 1 738, 1 641, 1 460, 1 380, 1 176, 1 031, 711, 583 cm-1。

(5)6的合成

氮氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入52 g(6.7mmol)和甲醇10 mL，攪拌使其溶解；加入40%NaOH溶液4 mL，回流反應(yīng)至終點(TLC檢測，碘顯色)。降至室溫，減壓除去溶劑，殘余物用乙醇(7 mL)和水1(mL)析晶，過濾，濾餅干燥得淡黃色固體61.4 g，收率72.9%；1H NMR(D2O)δ: 1.63(s, 2H, 7-H), 2.01(s, 2H, 1，4-H), 2.68(br s, 4H, 8，9-H), 3.07～3.24(m, 8H, 2，5，3，6-H)； IRν: 3 402, 2 903, 2 715, 1 588, 1 414, 1 317, 1 250, 1 146, 1 115, 1 005, 769, 712 cm-1。

(6)7的合成

氮氣保護(hù)，在反應(yīng)瓶中加入41 g(7.94 mmol)和丙酮10 mL，攪拌使其溶解；于0 ℃加入無水K2CO34.4 g(32 mmol),緩慢滴加氯乙腈2 mL(32 mmol),滴畢，于室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測，碘顯色)。過濾，濾液濃縮后用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體71.2 g，收率74%, m.p.130.9 ℃～132.0 ℃;1H NMRδ: 1.60(s, 2H, 7-H), 2.09(s, 2H, 1，4-H), 2.70～2.74(m, 4H, 2，5-H), 2.85～2.88(m, 4H, 3，6-H), 3.57(s, 4H, 8，9-H)； IRν: 3 439, 2 937, 2 900, 2 609, 2 763, 2 724, 2 228, 1 633, 1 456, 1 414, 1 322, 1 291, 1 198, 1 151, 1 002, 917, 861, 723, 660, 606 cm-1。

2 結(jié)果與討論

在2的合成中，文獻(xiàn)方法均選擇在甲醇中回流反應(yīng)，但實驗發(fā)現(xiàn)在此溫度下產(chǎn)生的雜質(zhì)較多，且不易除去；實驗中我們發(fā)現(xiàn)最佳的反應(yīng)溫度為40 ℃～45 ℃，不僅雜質(zhì)較少，且反應(yīng)時間與在回流時相差不大。

在合成5時，濾液需用分子篩干燥以徹底除去反應(yīng)中生成的水分，否則在除去過量的氯乙酸乙酯時由于溫度較高而導(dǎo)致生成的5部分水解形成新的雜質(zhì)，且不好除去。

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