張改紅, 程傳玲
(鄭州輕工業(yè)學(xué)院 食品與生物工程學(xué)院,河南 鄭州 450002)
α-氨基膦酸及其酯作為天然氨基酸的類似物,其合成方法和生物活性受到眾多科學(xué)家的關(guān)注[1]。研究表明,α-氨基膦酸及其酯具有抗植物病毒活性[2]、除草活性[3]、抗腫瘤活性[4]、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性[5]、抑制酶活性[6]及殺菌活性[7]等重要的生物活性。
由于α-氨基膦酸酯上與磷原子相連的二個(gè)烷氧基不同,α-位碳原子以及氨基上取代基的不同均會(huì)導(dǎo)致其生物活性的差異。磺?;诳鼓[瘤藥物的結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著十分重要的作用,近年來(lái)開(kāi)發(fā)出的抗腫瘤藥物的結(jié)構(gòu)中很多都含有磺?;?,如CQS[8~10], E7010[11], E7070[12]等。
本文采用活性基團(tuán)拼接法將磺?;毽?氨基膦酸酯中,設(shè)計(jì)并合成了7個(gè)新型含磺酰基的α-氨基膦酸酯(4a~4d,5e~5g)。以N-對(duì)甲苯磺?;叶?1),取代醛(2a~2d)[或芳酮(3e~3g)]及亞磷酸酯為原料,采用“一鍋煮”合成了4a~4d[或5e~5g](Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,31P NMR和元素分析表征。
X-4型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正);Varian AS400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),85%H3PO4為31P NMR外標(biāo));EQUINOX55型紅外光譜儀(KBr壓片);Yanaco CHN Corder MT3型元素自動(dòng)分析儀。
1按文獻(xiàn)[13]方法制備;其余所用試劑均為分析純,溶劑使用前經(jīng)純化處理。
CompabcdCompefgAr - - MeO- -OOn123
Scheme1
在反應(yīng)瓶中加入11.07 g(5 mmol),亞磷酸酯 0.69 g(5 mmol)和無(wú)水乙醇15 mL,攪拌下于室溫滴加苯甲醛(2a) 0.53 g(5 mmol)的無(wú)水乙醇(10 mL)溶液(約30 min);回流反應(yīng)8 h(TLC跟蹤)。旋蒸除去溶劑后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=2 ∶3]純化得淺黃色黏稠物,用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得白色固體4a。用類似方法合成白分固體4b~4d,5e~5g。
由醛、胺和亞磷酸酯三組分合成α-氨基膦酸酯的方法一般有兩種:一種是亞胺加成法,即先使醛和胺反應(yīng)成亞胺,再和亞磷酸酯反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物[14];另外一種方法是由醛、胺和亞磷酸酯三組分進(jìn)行“一鍋煮”反應(yīng)直接得到目標(biāo)產(chǎn)物。第二種方法大多要使用金屬催化劑[15,16]。本文對(duì)文獻(xiàn)方法進(jìn)行改進(jìn),用乙醇作溶劑采用“一鍋煮”直接合成目標(biāo)化合物,無(wú)需金屬催化劑。該方法操作更為簡(jiǎn)便。
4a~4d和5e~5g的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,31P NMR和元素分析數(shù)據(jù)見(jiàn)表1;1H NMR和13C NMR數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。由表1可見(jiàn),芳香醛和環(huán)狀脂肪酮均可與1反應(yīng),收率中等,其中環(huán)己酮(3f)與1的反應(yīng)收率最高。
表 1 4a~4d和5e~5g的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,31P NMR和元素分析數(shù)據(jù)Table 1 Experimental results, 31P NMR and analysis data of 4a~4d and 5e~5g
表 2 4a~4d和5e~5g的NMR數(shù)據(jù)Table 2 NMR data of 4a~4d and 5e~5g
本文還做了底物擴(kuò)展實(shí)驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),脂肪醛如丙醛和丁醛代替芳香醛在相同條件下不易反應(yīng),產(chǎn)物非常復(fù)雜,收率很低。含有拉電子基的芳香醛如對(duì)氯苯甲醛,對(duì)硝基苯甲醛,不發(fā)生此反應(yīng)。推測(cè)原因可能是此反應(yīng)為一平衡反應(yīng),拉電子基雖然有利于第一步的親核加成,但是卻使后一步的脫水反應(yīng)難以進(jìn)行。
(1)1H NMR
與膦?;被嵋粯?4a~4d中膦酸酯的兩個(gè)酯基是核磁不等價(jià)的。從1H NMR譜圖(略)可以看到兩個(gè)甲基的吸收峰出現(xiàn)在1.09~1.31,均受亞甲基的影響裂分為三重峰。兩個(gè)亞甲基的吸收峰受甲基和膦酰氧基的作用出現(xiàn)在3.67~4.10,均裂分為多重峰。這種現(xiàn)象可能是由于與磷原子相連的兩個(gè)乙氧基分別處于苯環(huán)的屏蔽區(qū)和去屏蔽區(qū)。而在5e~5g中,Ce非苯環(huán)取代,而是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基,其1H NMR譜圖中未觀察到核磁不等價(jià)現(xiàn)象。
4a~4d的e-H受到磷原子和氮原子的共同作用吸收峰出現(xiàn)在3.71~3.86,且裂分為兩個(gè)雙峰。5e~5g由于Ce上沒(méi)有氫,故沒(méi)有此特征峰。4a~4d中兩個(gè)氮原子上的氫,一個(gè)出現(xiàn)在5.23~5.71,歸屬為a-H,另一個(gè)出現(xiàn)在1.95~2.17,歸屬為d-H。但它們并非總是同時(shí)出現(xiàn),有時(shí)只出現(xiàn)一個(gè)。苯環(huán)上氫的吸收出現(xiàn)在6.69~7.72,符合取代苯環(huán)的一般規(guī)律。環(huán)烷基上氫的吸收出現(xiàn)在1.43~1.88,符合烷基氫的一般規(guī)律。
(2)31P NMR
從31P NMR譜圖可以看到磷原子的吸收峰出現(xiàn)在21.7~32.5,且均為一單峰,沒(méi)有裂分。Ce的取代基為芳基時(shí)磷的化學(xué)位移向高場(chǎng)移動(dòng),如4a~4d位于21.7~24.5。而Ce為環(huán)烷基時(shí)磷的化學(xué)位移向低場(chǎng)移動(dòng),如5e~5g位于30.8~32.5。這可能是4a~4d的磷原子受到了苯環(huán)屏蔽作用所致。
(3)13C NMR
13C NMR分析結(jié)果表明:(1)在4a~4d中,由于受磷的影響,Ce裂分為兩重峰,且偶合常數(shù)相當(dāng)大(JP-C>150 Hz)。乙氧基中的甲基和亞甲基碳分別裂分為兩組雙峰,偶合常數(shù)分別在5.5 Hz和7.0 Hz左右。本文判斷它們的磁不等價(jià)現(xiàn)象主要是由于兩個(gè)乙氧基分別處于苯環(huán)的屏蔽區(qū)和去屏蔽區(qū)引起的。Cc也裂分為兩重峰,且偶合常數(shù)較大,在16.0 Hz~18.1Hz。取代芳環(huán)上的2-位碳也裂分為兩重峰,偶合常數(shù)在6.1 Hz~7.6 Hz。(2) 在5e~5g中,Ce也裂分為兩重峰,但JP-C<150 Hz,比芳基取代基的偶合常數(shù)小。乙氧基中的甲基和亞甲基碳分別裂分為一組雙峰,沒(méi)有磁不等價(jià)現(xiàn)象。環(huán)烷基中2-位碳裂分為兩重峰,偶合常數(shù)在7.5 Hz左右。
綜上分析表明,4a~5g的結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期吻合。
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