王想

近年研究表明高血糖可以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，稱為“糖尿病腦病”，其通常表現(xiàn)為認(rèn)知功能的障礙和神經(jīng)電生理的異常，同時(shí)伴有神經(jīng)生化、神經(jīng)結(jié)構(gòu)和腦的退行性改變［1］。研究表明銀杏葉提取物可以對(duì)抗自由基，具有抗氧化作用，可以擴(kuò)張腦血管對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用［2］，對(duì)糖尿病大鼠導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙也有顯著治療作用［3］。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和 Hcy和認(rèn)知功能有顯著關(guān)系［3，4］，本研究擬在臨床觀察銀杏葉提取物對(duì)改善老年糖尿病患者認(rèn)知功能的影響，同時(shí)測(cè)定外周血BDNF、Hcy的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇門診及住院糖尿病患者100例。隨機(jī)分為2組，常規(guī)治療對(duì)照組(Control組)及添加銀杏葉提取物治療組(Ginkgo biloba treatment，GT組)，每組各50例。Control組采用胰島素注射復(fù)合口服降糖藥治療，GT組在Control組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服銀杏葉提取物膠囊0.3 g，2次/d口服?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn):年齡＞65歲，病程＞10年，符合2010年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)。即:1.糖化血紅蛋白A1c水平≥6.5%。2.空腹血糖FPG≥7.0 mmol/L。空腹定義為至少8 h內(nèi)無(wú)熱量攝入。3.口服糖耐量試驗(yàn)時(shí)2 h血糖≥11.1 mmol/L。4.在伴有典型的高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn):有精神病史，濫用精神藥物者，酒精依賴者，嚴(yán)重視力、聽(tīng)力及肢體活動(dòng)障礙者及伴有其他內(nèi)分泌疾病者。

1.2 方法 所有患者知情同意，并填寫同意書后，開(kāi)始入組。療程6個(gè)月。療程結(jié)束時(shí)預(yù)約患者，由助手在安靜房間進(jìn)行MMSE評(píng)分、臨床癡呆評(píng)定量表(clinic dementia rating scale，CDR)、日常生活行為量表(activities of daily living scale，ADL)及畫鐘測(cè)驗(yàn)(clock drawing test，CDT)等對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估。評(píng)分結(jié)束后外周采血，離心后-70冰箱保存，血樣收集完整后ELISA試劑盒(R＆D公司，美國(guó))測(cè)血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)含量，精度0.01ng/ml。血清同型半胱氨酸(Hcy)采用日本日立7170全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。1.3 記錄指標(biāo) 年齡、性別、血糖、糖化血紅蛋白比值(HbA1C)。6個(gè)月后的神經(jīng)心理檢查結(jié)果，及外周血血清BDNF及血清同型半胱氨酸(Hcy)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 所有資料均采用SPSS 15.0軟件包統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示(±s)，正態(tài)分布檢驗(yàn)用one-sample K-S檢驗(yàn)。組間血清水平采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，MMSE評(píng)分采用方差分析(χ2檢驗(yàn))。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)時(shí)剔除失訪，中斷治療，療程中同時(shí)采用其他藥物治療等不規(guī)律治療患者資料。

2 結(jié)果

2.1 Control組有3例失訪，1例中斷治療，GT組5例失訪，1例療程中有麻醉手術(shù)史，均剔除。有效資料中組間年齡、性別、體重、病程及受教育程度等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 GT組MMSE、評(píng)分顯著低于Control組(P＜0.05);同時(shí)GT組血清BDNF水平顯著低于Control組(P＜0.01)。見(jiàn)表1。

表1 組間認(rèn)知功能評(píng)分(±s，分)

表1 組間認(rèn)知功能評(píng)分(±s，分)

注:*與Control組相比較P＜0.05

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2.3 銀杏葉提取物治療組患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)及血清同型半胱氨酸(Hcy)都顯著低于對(duì)照組(P＜0.01)。見(jiàn)表2。

表2 患者組間血清BDNF與Hcy水平(±s)

表2 患者組間血清BDNF與Hcy水平(±s)

注:*與 Control組相比較 P＜0.05;＊＊與 Control組相比較 P＜0.01

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3 討論

早在上世紀(jì)20年代，Miles和Root首先報(bào)道糖尿病患者存在認(rèn)知功能障礙。1965年Nielsen通過(guò)觀察16例糖尿病患者腦組織尸檢標(biāo)本，提出了“糖尿病腦病(diabetic encephalopathy，DE)”這一概念。但由于其臨床表現(xiàn)多樣且無(wú)特異性，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，DE仍缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，“糖尿病腦病”作為一種獨(dú)立的病種還不能被廣泛的接受，但其帶來(lái)的認(rèn)知功能障礙確實(shí)客觀存在的。一項(xiàng)糖尿病患者并發(fā)多種微血管和大血管并發(fā)癥的早期研究顯示所有的患者最終都出現(xiàn)顯著的神經(jīng)病變，以及尸檢證實(shí)顯著的神經(jīng)病變損害影響了白質(zhì)和灰質(zhì)。長(zhǎng)期的高血糖和反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖都可能影響腦組織，但是是通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致腦功能受損。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏樹(shù)的干燥葉，又稱白果葉。銀杏葉制劑(ginkgo BilebsExtract，EGb)是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，它的主要成分為銀杏黃酮苷和銀杏總內(nèi)脂。EGb的黃酮類化合物能夠降低血脂、改善血液流變學(xué)、降低LPO、提高SOD活力;能夠舒張冠狀動(dòng)脈、改善血液循環(huán)、降低心肌耗氧量、降低鈣離子內(nèi)流、抑制血小板凝聚等。EGb中的銀杏內(nèi)脂是迄今臨床應(yīng)用最有價(jià)值的PAF受體拮抗劑［2］。

MMSE作為評(píng)估患者認(rèn)知功能的方法是因?yàn)槠渚哂休^高的有效性和可靠性，這種方側(cè)重于大腦功能的認(rèn)知，排除了情緒和精神異常等因素的干擾，且簡(jiǎn)便易行，適用于老年患者全身麻醉手術(shù)后認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)。最高分為30分，有研究顯示如MMSE評(píng)分低于23分患者自理能力及生活執(zhí)行能力都下降。臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)、日常生活行為量表(ADL)及畫鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)等都是常用的認(rèn)知功能測(cè)量量表，本結(jié)果顯示老年糖尿病患者加服EGb6個(gè)月后，認(rèn)知功能顯著得到了改善MMSE、CDR及ADL評(píng)分都顯著低于對(duì)照組，而有趣的是畫鐘測(cè)驗(yàn)(CDT)評(píng)分，兩組間卻無(wú)差異。CDT簡(jiǎn)單、敏感和易行，其癡呆確診率可達(dá)75%，因癡呆患者常不可能完整無(wú)缺地畫一鐘表盤面，本研究?jī)山M間無(wú)顯著差異，可能的原因是全部入選病例本身無(wú)認(rèn)知功能障礙，正常情況下6個(gè)月內(nèi)變化較小。

BDNF和Hcy是可以從外周血檢測(cè)出的與認(rèn)知功能相關(guān)的兩個(gè)常用指標(biāo)。近年來(lái)的研究逐漸發(fā)現(xiàn)，BDNF與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)［5］。BDNF減少大鼠，其在記憶能力顯著下降，其海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)顯著受損，而在外源性補(bǔ)充BDNF后這種損害可以顯著修復(fù)［6］。突觸可塑性是長(zhǎng)期記憶形成的基礎(chǔ)，有研究表明BDNF可以上調(diào)突觸數(shù)目和活動(dòng)依賴的軸突生長(zhǎng)，在年齡相關(guān)性記憶衰退中發(fā)揮關(guān)鍵作用［7］。本研究顯示糖尿病患者BDNF顯著低于未患糖尿病的老年患者，提示BDNF的減少參與了老年糖尿病患者認(rèn)知功能的下降。同樣，血清同型半胱氨酸(Hcy)升高也和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。結(jié)果顯示，使用了銀杏葉提取物以后的患者血清BDNF顯著高于對(duì)照組，而同時(shí)Hcy顯著低于對(duì)照組。結(jié)果提示銀杏葉提取物可能通過(guò)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，改善了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

綜上所述，在本研究條件下結(jié)論提示銀杏葉提取物長(zhǎng)期應(yīng)用可以顯著改善老年糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，并且BDNF和Hcy參與了這種調(diào)節(jié)過(guò)程。

［1］MijnhoutGS.，ScheltensP.，DiamantM.，et al.Diabetic encephalopathy:a concept in need of a definition.Diabetologia，2006，49:1447-1448.

［2］Von Boetticher A.Ginkgo biloba extract in the treatment of tinnitus:a systematic review.Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7:441-7.

［3］李劍敏，萬(wàn)麗，王蓉蓉，等.銀杏葉提取物對(duì)1型糖尿病大鼠認(rèn)知功能及海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響.中國(guó)病理生理雜志，2010，26(2):266-271.

［4］Zoladz JA，Pilc A.The effect of physical activity on the brain derived neurotrophic factor:from animal to human studies.J Physiol Pharmacol，2010，61(5):533-41.

［5］Jin QH，Li TL，Chen HH，Liu Z，Li XC，Xu L，Wang S.Relationship between plasma total homocysteine and mild cognitive impairment in senile patients with type 2 diabetes.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2011，26，91(28):1949-52.

［6］Peng Sheng，Zhang Yan，Zhang Jiannan，Wang Hua，Ren Bingxu.Effect of ketamine on ERK expression in hippocampal neural cell and the ability of learning behavior in minor rats.Mol Biol Rep，2010，37(7):3137-42.

［7］Patterson S L，Abel T，Deuel T A，et al.Recombinant BDNF rescues deficits in basal synaptic transmission and hippocampal LTP in BDNF knockout mice.Neuron，1996，16(6):1137-1145.

［8］Hwang I K，Yoo K Y，Jung B K，et al.Correlations between neuronal loss，decrease of memory，and decrease expression of brainderived neurotrophic factor in the gerbil hippocampus during normal aging.Exp Neurol，2006，201(1):75-83.