樊江波， 張格林， 吳 靜， 高艷娥

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科， 西安 710004;*通訊作者，E-mail:fanjiangbo2004@163.com)

卵巢癌是對(duì)婦女危害嚴(yán)重、治療效果差的惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌而列居女性生殖器官惡性腫瘤第3位，但卻位列婦科惡性腫瘤死亡原因的首位［1］。因其發(fā)病隱匿，部位深，婦科檢查不易觸及，早期通常無(wú)明顯癥狀，且易發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移，約80%的患者就診時(shí)已是晚期，而晚期患者的5年生存率僅為15%－25%，相比之下，早期卵巢癌患者的5年生存率接近90%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)，卵巢癌每年新發(fā)病人數(shù)為19.2萬(wàn)，死亡人數(shù)卻高達(dá)11.4萬(wàn)［2］。因此，早期診斷是提高卵巢癌患者5年生存率的關(guān)鍵。

如何早期診斷和提高惡性腫瘤的治愈率，一直是醫(yī)學(xué)工作者努力的目標(biāo)。提高惡性腫瘤治愈率的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)及早期治療。卵巢癌傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物如CA125敏感性及特異性不高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低。B超是目前現(xiàn)有的卵巢癌早期篩查方法中公認(rèn)為最有意義的方法之一，但對(duì)卵巢囊性病變的超聲診斷必須緊密結(jié)合病史及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，以減少誤診。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)作為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的重要參與者，可作為卵巢癌的新的標(biāo)志物用于卵巢癌的早期診斷和病情預(yù)測(cè)［3－5］，其在卵巢癌中的表達(dá)、外周血濃度及受體水平，均可作為無(wú)創(chuàng)性腫瘤篩查的指標(biāo)。因此，尋找一些早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的篩查途徑是非常重要的，也是腫瘤學(xué)界的重點(diǎn)攻關(guān)課題。學(xué)者們認(rèn)為幾種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高卵巢癌早期診斷的陽(yáng)性率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2008－01～2011－06婦產(chǎn)科門診及住院卵巢腫瘤患者70例，其中30例診斷為卵巢癌(實(shí)驗(yàn)組)，年齡30－67歲，平均(44.5±10.8)歲，40例診斷為卵巢良性腫瘤(對(duì)照組)，年齡28－63歲，平均(41.8±9.7)歲，均經(jīng)病理確診。兩組患者在年齡、文化程度、婚姻職業(yè)及地域分布等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。病例選擇排除了合并其他惡性腫瘤、婦科炎癥、結(jié)核、肝腎功能異常及內(nèi)科合并癥等疾病者。所有患者手術(shù)前均行血清CA125、OPN水平檢測(cè)及B超檢查。其中卵巢癌組患者臨床按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ期5例、Ⅱ期6例、Ⅲ期10例和Ⅳ期9例。組織分化程度:低分化13例，中分化10例，高分化7例。

1.2 血清檢測(cè)方法 以上各組患者均在清晨采集患者空腹靜脈血5 ml，以枸櫞酸鈉抗凝，2 500 r/min離心5 min后，取血清檢測(cè)。

1.2.1 OPN測(cè)定 用 ELISA法進(jìn)行血清 OPN測(cè)定，試劑盒購(gòu)自美國(guó)BEPEC-BIOPHARMA公司，嚴(yán)格遵守說(shuō)明書操作。洗板機(jī):BIO-RAD1575(美國(guó))。酶標(biāo)儀:BIO-RAD550(美國(guó))。按照試劑盒的說(shuō)明 OPN 臨界值為30.0 ng/ml，OPN 測(cè)定值＞30.0 ng/ml為陽(yáng)性。

1.2.2 CA125測(cè)定 采用電化學(xué)發(fā)光方法定量測(cè)定CA125含量。儀器:羅氏Elecsys2010全自動(dòng)電化學(xué)模塊(德國(guó))。試劑盒:Roche Diagnostics GmbH羅氏原裝進(jìn)口試劑(德國(guó))。臨界值:血清CA125臨界值為35.0 U/ml，CA125 測(cè)定值＞ 35.0 U/ml為陽(yáng)性。

1.3 超聲檢查方法 超聲顯像使用美國(guó)GE公司LOGIQ5型超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz，所有患者均經(jīng)腹部或經(jīng)陰道B超常規(guī)檢查子宮、附件，作縱、橫、斜向掃描，顯示腫塊后，詳細(xì)描述其大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲及周圍器官的關(guān)系，有無(wú)腹水，并做出圖像診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS11.5軟件，兩組樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩個(gè)樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卵巢良惡性腫瘤B超的特點(diǎn) B型超聲檢測(cè)腫塊的形態(tài)、部位、大小，提示腫瘤性狀如囊性、囊實(shí)性或?qū)嵭?，囊?nèi)有無(wú)乳頭以及鑒別腹水及結(jié)核性包裹積液等，但對(duì)于小于1 cm的實(shí)性包塊不易測(cè)出。卵巢癌的典型超聲特點(diǎn):以囊實(shí)性和實(shí)性回聲為主;具體圖像可呈多樣性，表現(xiàn)為回聲不規(guī)則;腫瘤壁薄厚不均、不規(guī)則且包膜不完整，表面粗糙，可有向囊內(nèi)或壁外生長(zhǎng)之實(shí)性團(tuán)塊;腫塊內(nèi)部回聲紊亂強(qiáng)弱不均，其內(nèi)可見(jiàn)乳頭聲影，多為雙側(cè)病變，分房者多見(jiàn)，常伴有腹水征回聲(見(jiàn)圖1)。卵巢良勝腫瘤的超聲特點(diǎn):一側(cè)或雙側(cè)附件無(wú)回聲區(qū)，大小不一，以囊性病變?yōu)橹?形態(tài)規(guī)則，包膜完整，壁薄、內(nèi)壁光滑，多為單房，也可有多個(gè)分隔，以單側(cè)多見(jiàn);邊界清楚之無(wú)回聲至低回聲區(qū)，有時(shí)可見(jiàn)均勻分布的強(qiáng)回聲光點(diǎn)或集中的增強(qiáng)回聲區(qū)(畸胎瘤);無(wú)腹水征及腹腔結(jié)節(jié)(見(jiàn)圖2)。本實(shí)驗(yàn)組30例卵巢癌患者經(jīng)B超診斷21例，敏感度為70.0%，特異度為92.5%。

圖1 卵巢癌患者超聲圖像(漿液性囊腺癌，囊內(nèi)實(shí)性團(tuán)塊伴有腹水)Fig 1 Ultrasonic imaging of ovarian cancer

圖2 卵巢良性腫瘤患者超聲圖像(黏液性囊腺瘤，壁薄、光滑，有分隔)Fig 2 Ultrasonic imaging of benign ovarian cancer

2.2 血清OPN、CA125測(cè)定水平的比較 卵巢良性腫瘤組和卵巢癌組血清OPN水平統(tǒng)計(jì)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01，見(jiàn)表1)。卵巢良性腫瘤組和卵巢癌組血清CA125水平也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01，見(jiàn)表1)。

2.3 B超聯(lián)合OPN、CA125檢測(cè)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值 本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用B超檢查、血清OPN和CA125三種檢測(cè)方法對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行檢測(cè)，進(jìn)行了敏感性、特異性的比較。30例卵巢癌患者中，血清OPN檢測(cè)陽(yáng)性24例，陽(yáng)性率80.0%;血清CA125檢測(cè)陽(yáng)性23例，陽(yáng)性率76.7%;B超檢測(cè)陽(yáng)性22例，陽(yáng)性率73.3%;三者聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性29例，陽(yáng)性率96.7%。

在本實(shí)驗(yàn)中，OPN的敏感性為80.0%，CA125檢測(cè)卵巢癌的敏感性76.7% ，B超檢查的敏感性為73.3%，OPN+CA125+B超聯(lián)合檢測(cè)的敏感性為96.7%，OPN+CA125+B超聯(lián)合檢測(cè)較 CA125、OPN及B超單獨(dú)檢測(cè)敏感性高(P＜0.05，見(jiàn)表2)。同時(shí)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)檢測(cè)間特異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，見(jiàn)表2)。

表1 卵巢腫瘤患者血清OPN、CA125變化(±s)Tab 1 Serum levels of OPN and CA125 in ovarian cancer(±s)

表1 卵巢腫瘤患者血清OPN、CA125變化(±s)Tab 1 Serum levels of OPN and CA125 in ovarian cancer(±s)

與卵巢良性腫瘤組比較，*P＜0.01

卵巢癌組 30 218.05±45.18 276.58±39.35

表2 卵巢癌三種檢測(cè)方法的敏感性和特異性 (%)Tab 2 Sensitivities and specialites of three detection methods for ovarian cancer (%)

3 討論

女性一生罹患卵巢癌的幾率大約為1.4%(或1/70)，目前還未尋找出早期診斷卵巢癌的有效方法［6］。如何提高卵巢癌的早期診斷及早期處理，已成為改善卵巢癌患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。目前臨床上檢測(cè)卵巢癌的方法有限，常用的檢測(cè)指標(biāo)如CA125等，因其敏感性及特異性不高，單獨(dú)診斷卵巢癌有一定的局限性。已有學(xué)者們研究發(fā)現(xiàn)幾種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可提高卵巢癌早期診斷的陽(yáng)性率［7－8］。因此，尋求多種方法聯(lián)合檢查，有助于卵巢癌的早期診斷。B超檢查在盆腔附件腫塊的檢查中具有非常重要作用。通過(guò)彩色多普勒超聲檢查，能確定卵巢及其新生組織血流變化，根據(jù)所測(cè)卵巢的大小、形態(tài)、血流和血管分布早期發(fā)現(xiàn)卵巢病變，有助于診斷。尤其經(jīng)陰道超聲，探頭接進(jìn)盆腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，可應(yīng)用較高頻率的探頭，圖像質(zhì)量得到明顯改進(jìn)，有利于小病變及血流的檢出。在惡性腫瘤中，因新生血管形成比較多，多普勒檢查的搏動(dòng)指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)(RI)檢測(cè)對(duì)直徑＞2 cm卵巢腫瘤有一定診斷意義，但對(duì)＜2 cm卵巢腫瘤的篩查有效性還不明確［9］。本實(shí)驗(yàn)組30例卵巢癌患者經(jīng)B超診斷22例，敏感度為73.3%，特異度為92.5%。由此可見(jiàn)超聲診斷必須緊密結(jié)合病史及其他實(shí)驗(yàn)室檢查，以減少漏診及誤診。CA125是存在于胚胎發(fā)育過(guò)程體腔上皮細(xì)胞的大分子糖蛋白。卵巢癌患者CA125可以進(jìn)入體循環(huán)，通過(guò)檢測(cè)患者血清中CA125的含量，可以作為卵巢癌臨床診斷的一種指標(biāo)［10］。目前臨床上檢測(cè)易產(chǎn)生假陽(yáng)性，主要原因是因?yàn)樵谠S多良性病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、盆腔炎、良性卵巢囊腫、早期妊娠、結(jié)核性腹膜炎及有腹水或胸水的良惡性病變?nèi)绺斡不?、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌和肺癌均可?dǎo)致CA125升高。生理?xiàng)l件下，如月經(jīng)期或妊娠期也會(huì)有CA125水平的升高［11］，因此其不能單獨(dú)作為早期篩查的指標(biāo)。另外CA125與漿液性卵巢癌密切相關(guān)，而與黏液性等其他卵巢腫瘤則不相關(guān)［12］，使其應(yīng)用具有一定的局限性。尚需進(jìn)一步尋找新的卵巢癌早期預(yù)警或者診斷的生物學(xué)指標(biāo)。

OPN是一種分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白，與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后有關(guān)［13，14］。大量實(shí)驗(yàn)證明，OPN廣泛表達(dá)于人體不同腫瘤組織并參與腫瘤的形成，在惡性腫瘤患者的腫瘤組織和血液中的表達(dá)水平高，與腫瘤患者的篩選、病情預(yù)測(cè)和預(yù)后判斷方面有著重要的聯(lián)系［15，16］。OPN 作為腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制的重要參與者，可作為卵巢癌的新的標(biāo)志物用于卵巢癌的早期診斷和病情預(yù)測(cè)，其在卵巢癌中的表達(dá)、外周血濃度及受體水平，均可作為無(wú)創(chuàng)性腫瘤篩查的指標(biāo)。

卵巢癌公認(rèn)的標(biāo)志物是CA125，但用于早期診斷和監(jiān)測(cè)預(yù)后時(shí)敏感性和特異性較低。因此目前傾向于采用多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，以提高診斷的特異性和靈敏性。Schorge等［17］研究發(fā)現(xiàn)90%的復(fù)發(fā)性卵巢癌中的OPN升高先于CA125(平均領(lǐng)先3個(gè)月)。因此有學(xué)者認(rèn)為，OPN在監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)性卵巢癌方面可能是CA125的有益補(bǔ)充［18］。本實(shí)驗(yàn)研究OPN在卵巢癌患者血清中的表達(dá)情況，同時(shí)聯(lián)合檢測(cè)CA125，以期尋找臨床上早期診斷卵巢癌并判斷其預(yù)后的可靠指標(biāo)。同時(shí)聯(lián)合B超檢查有望提高卵巢癌的早期篩查率。

由于卵巢癌無(wú)典型癥狀及臨床表現(xiàn)，且位于盆腔深部，一般的檢查方法難于發(fā)現(xiàn)。目前還未找到特異性和敏感性均高的能作為卵巢癌篩查的滿意指標(biāo)。在本實(shí)驗(yàn)中，CA125檢測(cè)卵巢癌的敏感性76.7%，OPN的敏感性為80.0%，B超檢查的敏感性為73.3%，CA125聯(lián)合 OPN檢測(cè)的敏感性為86.7%，OPN+CA125+B超聯(lián)合檢測(cè)的敏感性為96.7%;OPN+CA125+B超聯(lián)合檢測(cè)較 CA125、OPN及B超單獨(dú)檢測(cè)敏感性高(P＜0.05)。同時(shí)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)三者聯(lián)合檢測(cè)與單獨(dú)檢測(cè)間特異性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。說(shuō)明聯(lián)合檢測(cè) CA125和OPN可以提高卵巢癌的診斷率。血清OPN、CA125檢測(cè)及B超檢查對(duì)于診斷卵巢癌均有一定的價(jià)值，但也有各自的局限性。三者聯(lián)合應(yīng)用可減少漏診和誤診，提高術(shù)前診斷的陽(yáng)性率，對(duì)醫(yī)生的治療也有更進(jìn)一步的幫助。所以，可以認(rèn)為血清OPN、CA125檢測(cè)及聯(lián)合B超檢查有可能進(jìn)一步早期診斷卵巢癌，且方便經(jīng)濟(jì)無(wú)創(chuàng)，是理想可行的診斷方法。

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