代 菲，舒麗芯，儲 藏，陳盛新，儲文功(第二軍醫(yī)大學(xué)藥事管理教研室，上海200433)

目前，我國藥物不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)的提取主要從醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information systems，HIS)和國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心提取，而國外藥物不良事件報告多來自自發(fā)呈報系統(tǒng)，隨著近年我國醫(yī)院信息系統(tǒng)的完善和藥物不良反應(yīng)信息知識的宣傳，我國ADR自發(fā)呈報數(shù)據(jù)數(shù)量迅速增加，如何從中提取藥物的不良信號，為臨床合理用藥提供參考，成為大家關(guān)注的問題。經(jīng)相關(guān)文獻(xiàn)研究，總結(jié)了目前國內(nèi)和國外應(yīng)對藥物不良信號監(jiān)測的幾種常見用法。而這些常用方法都是基于比例失衡報告信號基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的，因此首先我們應(yīng)該了解什么是比例失衡。

1 比例失衡的概念

比例失衡是指將藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)數(shù)據(jù)庫中所有藥物不良事件報告作為一個整體和背景，如果某特定藥物-藥物不良反應(yīng)(Drug-ADR)組合報告比例在此背景下表現(xiàn)失衡即稱為比例失衡［1］。一些方法就是通過藥物不良反應(yīng)比例失衡報告來發(fā)現(xiàn)ADR信號。對自動上報系統(tǒng)(spontaneous reporting system，SRS)的數(shù)據(jù)執(zhí)行比例失衡分析所使用的不同數(shù)據(jù)挖掘算法，很大程度上促進(jìn)了藥物安全監(jiān)測的發(fā)展，然而有些比例失衡報告信號只是與藥物作用于人體的某項指征有關(guān)，而不是一個不良事件或不良反應(yīng)。

2 藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘方法

目前美國、歐洲和日本等對于數(shù)據(jù)挖掘算法應(yīng)用相對比較成熟，經(jīng)國內(nèi)外的文獻(xiàn)研究，除了傳統(tǒng)的方法提取不良反應(yīng)信號外，還總結(jié)了目前國內(nèi)外使用的所有藥物不良反應(yīng)信號挖掘方法如下:壺模型(urn-model)、報告比數(shù)比法(reporting odds ratio ROR)、比例報告比值法(proportional reporting ratio PRR)、綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA或MCA)、伽瑪泊松分布縮減法(gamma Poisson Shrinker GPS)、經(jīng)驗貝葉斯監(jiān)測(EBS)、多項伽馬-泊松縮量估計法(multi-item gamma passion shrinker，MGPS)和貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)、最終實驗室檢查結(jié)果比較法(comparison on extreme laboratory test results，CERT)。上市后藥物ADR信號監(jiān)測方法主要用于監(jiān)測和分析自主呈報系統(tǒng)的ADR報告的數(shù)據(jù)。拓展臨床評價更大組別的分析能力。

2.1 壺模型(urn-model) 壺模型是由Hochberg等人描述的，壺模型原來是判斷摸到壺里各種顏色球的概率，后來擴(kuò)展應(yīng)用到數(shù)據(jù)庫分布相關(guān)的某一行為表現(xiàn)［2］。病例報告和證據(jù)水平的分類是按納蘭霍(Naranjo)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，對一些問題進(jìn)行打分即Yes、No和 Black三種打分法。壺模型報告比值(RR)＞1.0，事件計數(shù)＞2，統(tǒng)計上不會發(fā)生預(yù)想結(jié)果的值＞N/0.05，N表示所有不良事件的總的數(shù)量，同時滿足這些條件，表示產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)信號。被應(yīng)用于美國FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，產(chǎn)生1 562個不相稱報告信號。

2.2 報告比數(shù)比法(ROR) 報告比數(shù)比法(ROR)代表比例失衡的一種測量方法，頻繁被用于自發(fā)報告的分析，用于鑒別報告藥物與不良事件之間的潛在的聯(lián)系，ROR比較了每種藥物相對于所有其他藥物相應(yīng)的比值。在整個觀察的數(shù)據(jù)中目標(biāo)不良事件與非目標(biāo)不良事件的比值，體現(xiàn)一個顯著有意義的比例失衡就是95%的可信區(qū)間的下限＞1，說明該藥物所導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)是值得注意的ADR信號。應(yīng)用ROR方法，在驗證抗菌藥與扭轉(zhuǎn)性室速是否存在聯(lián)系時，除了發(fā)現(xiàn)藥品說明書上會出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，還發(fā)現(xiàn)了5個新的信號［3］。

2.3 比例報告比值 比例報告比值(PRR)是由Evans等描述的，PRR算法須滿足PRR＞2.0，事件計數(shù)大于2，關(guān)聯(lián)的卡方值χ2＞4.0。PRR和ROR的計算是基于一個四聯(lián)表，體現(xiàn)了藥物-事件的組合，它包括了目標(biāo)藥物和目標(biāo)事件的數(shù)目、目標(biāo)藥物以外的其他藥物及目標(biāo)事件以外的其他事件的數(shù)目，從而計算PRR值。計算PRR的95%的可信區(qū)間(CI)，如果95%CI下限＞1，則表示生成一個信號。PRR算法很少用于處理分層問題，文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)Woo［4］等基于PRR算法首次使用分層分析，但是分層的效果發(fā)現(xiàn)比例失衡報告信號的數(shù)量是適度的，敏感性和特異性卻很低。

2.4 綜合標(biāo)準(zhǔn)法 綜合標(biāo)準(zhǔn)法(MHRA或MCA)是含有多個指標(biāo)的綜合標(biāo)準(zhǔn)法，同時也是基于四聯(lián)表的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算，判別信號的標(biāo)準(zhǔn)是:a≥3，PRR≥-2，χ2≥4，3個條件同時具備，才提示生成一個信號［5］。

2.5 伽瑪泊松分布縮減法(Gamma Poisson Shrinker，GPS)和多項伽馬-泊松縮量估計法(multi-item gamma passion shrinker，MGPS)GPS算法是由Du-Mouchel描述的，用SAS/IML程序可執(zhí)行，通過限制編碼經(jīng)驗貝葉斯幾何平均數(shù)(EBGM)95%的可信區(qū)間下限，一般用EB05計算信息分?jǐn)?shù)。GPS算法需要藥物的一個輸入矩陣以及所有藥物個數(shù)和所有事件術(shù)語即至少100個案例(N代表藥物不良反應(yīng)數(shù)目，i代表行變量，j代表列變量 Nj＞100，Ni＞100)，可在年齡、性別和報告資源的年份上進(jìn)行分層。GPS算法一般用 EB05的分?jǐn)?shù) ＞2.0，N＞0，EB05的值低于經(jīng)驗貝葉斯幾何平均數(shù)(EBGM)的95%可信區(qū)間，滿足這個條件，可生成一個比例失衡報告信號。MGPS是 GPS的擴(kuò)展，是由美國的Waltham提出的，用于探索用藥人群特征是否與不良事件之間存在關(guān)聯(lián)及變量的交互作用等［6］。MGPS可用EBGM＞2或者EB05≥2發(fā)現(xiàn)信號。

2.6 貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN) 貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法反映一種關(guān)聯(lián)程度，通過藥物發(fā)生的先驗概率和后驗概率的比值的對數(shù)值來表示，即 IC(information component)，IC ＞0，IC 95%可信區(qū)間的下限＞0，說明可疑藥物與可疑不良反應(yīng)發(fā)生之間存在某種聯(lián)系，提示生成一個信號，當(dāng)藥物-事件的組合盡最大可能多報告時，IC接近于0［7］。烏普薩拉監(jiān)測中心(Uppsala Monitoring System，SRS)是由47個國家組成的世界衛(wèi)生組織(WHO)合作中心用于世界范圍的藥物信號監(jiān)測，率先使用BCPNN方法監(jiān)測36 000例報告，監(jiān)測IC的信號由陰性值變?yōu)殛栃灾担?］。

2.7 最終實驗室檢查結(jié)果比較法(Comparison on extreme laboratory test results，CERT)和卡方 CERT方法［9］是由Man Young Park描述的，將藥物與實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行配對，用配對t檢驗的概率P值或McNemar's檢驗值與0.05進(jìn)行比較，當(dāng)P＜0.05時，即生成一個信號。2011年韓國亞洲大學(xué)醫(yī)學(xué)院首次使用10年的醫(yī)院電子病歷的數(shù)據(jù)，總共523 829例病人，包含32 033 710張?zhí)幏?15 241 147項實驗室檢查，用某種具有代表性的實驗室檢查來觀測藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，隨機(jī)選擇10類藥物進(jìn)行分析與51項實驗室的值進(jìn)行配對，得到結(jié)果:每種藥物實驗室檢查異常信號的平均值為27±7.5，敏感性、特異性、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為64% ～100%，22% ～76%，22% ～75%，54% ～100%。

卡方計算信號生成方法，即當(dāng)χ2＞3.84時，且n＞1時［10］，生成一個藥物不良反應(yīng)信號，被用于中樞性神經(jīng)藥物哌甲酯的信號監(jiān)測。

3 幾種不良反應(yīng)數(shù)據(jù)挖掘方法聯(lián)用的結(jié)果分析

由于不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的不完整性，各種算法生成信號限制的條件和原理也有一定程度的不同，所以信號產(chǎn)生的數(shù)量也不同以及假陽性和假陰性的結(jié)果也有差異。為了減少遺漏的信號，藥物-不良事件常采用多種方法聯(lián)用，以減少偏倚和降低假陽性和假陰性信號的數(shù)量。

3.1 壺模型、GPS和PRR方法聯(lián)用 美國FDA使用自動呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫中2002～2005年的報告數(shù)據(jù)，采用壺模型產(chǎn)生1562個比例失衡報告信號(SDRS)，用伽瑪泊松分布縮減法(GPS)獲得比列失衡報告信號的最低總產(chǎn)量(763)，在匹配相關(guān)事件數(shù)據(jù)庫方面獲得最高數(shù)量(89 SDRS，比例失衡報告信號11.7%)，壺模型產(chǎn)生相對多的比例失衡報告信號SDRS(1 562)，獲得相對低的匹配(175 SDRS，11.2%)。PRR監(jiān)測了更多的SDRS(3 616)，但是卻獲得更低的配對(296 SDRS，8.2%)，在這些算法中，在比例失衡報告信息的重疊性方面，PRR獨一無二的監(jiān)測了最高數(shù)量的SDRS(2231，144，或者6.5%，匹配)。接著是壺模型(212，26，或者12.3%，匹配)，然后是GPS 監(jiān)測到0 個SDRS［11］。3種方法中GPS的敏感性和特異性最好，PRR敏感性和特異性非常的低，壺模型居中。

3.2 PRR和MGPS聯(lián)用 34個相關(guān)的新奇的反應(yīng)包括29種藥物，17種不同的藥品分類，用PRR算法12個藥物-事件聯(lián)合在MEDLINE里出現(xiàn)過，4個是同時發(fā)生的，11個是之后才有的，用MGPS的EBGM分析，12個信號以前監(jiān)測到，3個同時發(fā)生的，第一次文獻(xiàn)引文出版后有11個。EB05分析6個信號以前檢測到，2個新產(chǎn)生的，4個在MDELINE引文后才有的［12］。相比MGPS法用PRR法發(fā)現(xiàn)了最多的信號，具有高度的敏感性，EBGM分析比EB05監(jiān)測到了更多的信號。

3.3 GPS、BCPNN、MCA 、PRR 和ROR聯(lián)用 Kubota K等提取日本自動報告系統(tǒng)1998年～2000年數(shù)據(jù)，使用5種方法，總共有38 731個藥物-事件的組合，發(fā)現(xiàn)PRR 95%CI和ROR 95%CI的kappa值＞0.9，MCA 和 BCPNN的 kappa值 ＞0.9，GPS和MCA的kappa值大約是0.6左右，GPS和BCPNN的kappa值大約也在 0.6，其它對比都小于 0.2［13］。ROR和PRR之間，MCA和BCPNN之間具有最好的一致性;GPS和MCA之間，GPS和BCPPN之間也具有良好的一致性。

4 ADR信號生成的計算方法

除最終實驗室檢查結(jié)果比較法(CERT)以外，其余幾種方法主要基于一個四聯(lián)表來計算。見表1和表2。

表1 藥物與藥物不良反應(yīng)四格表

表2 幾種信號挖掘算法的計算公式

5 我國藥物不良反應(yīng)信號監(jiān)測數(shù)據(jù)庫簡介

5.1 江蘇省藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫 2006年復(fù)旦大學(xué)首次在國內(nèi)嘗試使用報告比(proportional reporting ratios PRRs)方法對江蘇省藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫2004～2005年所有不良反應(yīng)報告的信號篩選與檢測，篩選結(jié)果與同期的產(chǎn)品說明書進(jìn)行比較。共對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了三次信號檢測，第一次信號檢測對象為該中心數(shù)據(jù)庫中2004年所有病例報告，獲得115個符合最低檢測標(biāo)準(zhǔn)且沒有在說明書上標(biāo)明的陽性結(jié)果。同時，在2005年新增報告的基礎(chǔ)上進(jìn)行第二次、第三次的信號檢測，檢測周期為半年。分別獲得133個和268個符合條件的結(jié)果。

5.2 上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫 2008年第二軍醫(yī)大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室總共收集上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2003年12月～2007年4月間上報的不良反應(yīng)報告31 930份，其中涉及藥物2 147種，不良反應(yīng)621種，藥物-不良反應(yīng)組合共計61 444個。通過貝葉斯神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可信區(qū)間遞推法(BCPNN)篩選得到可疑信號1 340個，并對該1 340個信號進(jìn)行了敏感度與特異度的分析，得到結(jié)果:靈敏度0.29(去除小于3例的報告后可達(dá)到0.62)，特異度0.92，假陰性率0.71，假陽性率0.08，約登指數(shù)0.21，ROC曲線下面積0.657(P＜0.001)。2009年第二軍大學(xué)統(tǒng)計學(xué)教研室利用上海市藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心2003年12月～2007年4月的數(shù)據(jù)庫32 746份原始不良反應(yīng)報告運(yùn)用ROR、POR、BCPNN、MHRA分別監(jiān)測到1 430、1 419、868、997個可能的藥物-事件組合的信號。

5.3 廣東省藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)庫2009年廣東工業(yè)大學(xué)和第四軍醫(yī)大學(xué)合作利用廣東省藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)庫采用BCPNN方法對2006第4季度～2007第4季度的甲硝唑和惡心反應(yīng)信號監(jiān)測，結(jié)果顯示這4個季度的IC均＞1.5，從而進(jìn)行自動預(yù)警。

6 小結(jié)

上述所介紹的方法均是用來監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的信號，信號監(jiān)測方法為藥物和藥物導(dǎo)致的ADR提供了額外的附加信息，且這些信息可以周期性的產(chǎn)生。此外定量的信號挖掘算法還可以被用于研究復(fù)雜的聯(lián)系，比如藥物和藥物之間相互作用與相應(yīng)的癥狀之間的關(guān)系，信號挖掘算法則是對傳統(tǒng)方法分析的額外補(bǔ)充。文獻(xiàn)研究顯示，國際上使用的數(shù)據(jù)挖掘算法并沒有一種統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，每種方法都有其優(yōu)點和局限性，目前國內(nèi)僅有廣東、上海、江蘇3個地區(qū)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心借鑒國外的一些算法簡單的對數(shù)據(jù)來發(fā)現(xiàn)不良信號。由于我國自動呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)的質(zhì)量與國外存在差別，幾種監(jiān)測方法聯(lián)合使用可同時監(jiān)測到不同信號，因此根據(jù)研究的需要找出適合的藥物不良反應(yīng)的信號監(jiān)測算法是十分必要的。由于我國患病人口基數(shù)大，使用這些方法在一定程度上不僅可以初步檢驗藥品說明書上的不良反應(yīng)書寫的完整性，同時對于藥品的安全用藥也起到預(yù)防作用，增強(qiáng)藥物使用的安全警戒，從而提高人類的生命質(zhì)量。

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