董菽茜

羥氯喹對(duì)原發(fā)性干燥綜合征患者ESR、CRP等指標(biāo)的影響

董菽茜①

目的：總結(jié)原發(fā)性干燥綜合征(PSS)患者的臨床特點(diǎn)，探討羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床療效與安全性。方法：對(duì)35例PSS患者的臨床與相關(guān)臨床資料進(jìn)行回顧性分析，對(duì)35例患者進(jìn)行羥氯喹治療，觀察治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化及藥物的毒副反應(yīng)。結(jié)果：35例中除1例因肺間質(zhì)疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，34例均病情好轉(zhuǎn)。治療6個(gè)月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗體均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有患者的肝、腎功能檢測均未見異常，有2例患者服藥2個(gè)月后出現(xiàn)短暫視物模糊癥狀，眼底檢查未發(fā)現(xiàn)異常。所有患者隨訪6個(gè)月~2年，眼底檢查未見異常。結(jié)論：PSS患者早期癥狀不典型，容易誤診、漏診，診斷時(shí)應(yīng)注意綜合臨床癥狀。HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM等指標(biāo)的水平，不良反應(yīng)少見且癥狀較輕，有良好的眼部安全性。

干燥綜合征； 臨床表現(xiàn)； 診療體會(huì)

干燥綜合征是一種慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，屬于風(fēng)濕類疾病中一種相對(duì)少見的疾病，臨床主要以侵犯唾液腺、淚腺為主，伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其他結(jié)締組織疾病者如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、破皮病、皮膚炎等為繼發(fā)性干燥綜合征，單純的口眼干燥癥稱為原發(fā)性干燥綜合征(PSS)。臨床上本病患者90%以上為女性，30~40歲發(fā)病占大多數(shù)[1]，本病也常合并淋巴瘤。國外文獻(xiàn)報(bào)道顯示羥氯喹(HCQ)治療PSS可減輕患者的關(guān)節(jié)痛和改善患者的免疫學(xué)指標(biāo)。本文旨在探討羥氯喹治療PSS的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫(yī)院2009年1月-2011年12月的住院及門診PSS患者35例，診斷符合2002年P(guān)SS國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)，其中男4例，女31例，年齡27~69歲，平均(45.11±9.57)歲，病程1~54個(gè)月，平均(11.7±15.2)個(gè)月。35例主要臨床表現(xiàn)及發(fā)生率為：關(guān)節(jié)癥狀23例(65.71%)，口干20例(57.14%)，眼干18例(51.43%)，猖獗齲齒17例(48.57%)，發(fā)熱14例(40.00%)，吞咽困難11例(31.43%)，腮腺腫大15例(42.86%)。

1.2 方法 35例患者每天服用HCQ 400 mg，分2次口服，療程≥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前和治療后6個(gè)月檢查患者的血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IgG、IgM和類風(fēng)濕因子(RF)、抗SSA抗體。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(±s)形式表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床效果 35例中除1例在治療3個(gè)月時(shí)因肺間質(zhì)疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，余34例均予對(duì)癥及替代治療，病情均逐漸好轉(zhuǎn)。治療6個(gè)月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗體均較治療前顯著下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者HCQ治療PSS客觀指標(biāo)變化情況(±s)

表1 患者HCQ治療PSS客觀指標(biāo)變化情況(±s)

時(shí)間 例數(shù)(例) ESR(mm/h) CRP(mg/L) IgG(g/L) IgM(g/L) RF(u/L) 抗SSA抗體(×10-2)治療前 35 29.27±13.55 27.91±11.53 54.38±33.62 2.89±1.04 57.47±33.82 69.84±37.55治療6個(gè)月后 34 18.37±12.52 19.18±10.37 37.85±22.19 1.27±0.82 42.47±27.87 51.24±31.76

2.2 不良反應(yīng) 所有患者的肝、腎功能檢測均未見異常，有2例患者服藥2個(gè)月后出現(xiàn)短暫視物模糊癥狀，眼底檢查未發(fā)現(xiàn)異常，所有患者隨訪6月~2年的眼底檢查未見異常。沒有患者因不良反應(yīng)停藥。

3 討論

PSS患者常訴眼內(nèi)異物感、燒灼感、眼癢、眼干、眼瞼沉重感，眼前幕狀遮蔽感覺或有眼痛、畏光，均由淚腺病變和淚液分泌減少所產(chǎn)生的干燥性角膜結(jié)膜炎所致。唾液減少，吞咽干的食物有困難，需要飲水幫助，味覺減退，舌及口角開裂疼痛，少數(shù)可因咽干和食道干燥而引起吞咽困難，部分患者伴關(guān)節(jié)疼痛，以肘和膝關(guān)節(jié)多見[2]。

部分PSS患者淚腺腫大，球結(jié)膜血管擴(kuò)張，白色或黃色粘稠絲狀分泌物，角膜小血管增生，結(jié)膜或角膜干燥，失去光澤。伴有感染時(shí)，嚴(yán)重病例可發(fā)生角膜穿孔、眼色素層炎，或前房積膿。由于唾液少，易生齲齒。半數(shù)左右患者腮腺腫大，大多數(shù)為雙側(cè)對(duì)稱，可反復(fù)發(fā)作或呈慢性進(jìn)行性腫大，部分患者尚可有頜下腺或附近淋巴結(jié)腫大。鼻腔干燥結(jié)痂，嗅覺不靈，咽喉干燥、聲音嘶啞。部分患者可發(fā)生肝臟腫大。

PSS的一般治療應(yīng)適當(dāng)休息，保證充足的睡眠，避免過勞，室內(nèi)保持一定濕度，預(yù)防上呼吸道感染。干燥性角膜炎的治療可用1%甲基纖維素生理鹽水反復(fù)點(diǎn)眼[3]。口腔干燥的治療常用液體溫潤口腔，用2%甲基纖維素生理鹽水漱口，預(yù)防真菌感染，注意口腔衛(wèi)生，定期檢查牙齒。

PSS患者的全身治療可選用皮質(zhì)激素，使用皮質(zhì)激素的指征為有神經(jīng)系統(tǒng)改變，有血液系統(tǒng)改變，有肺間質(zhì)改變?？蛇x用潑尼松60~100 mg/d，2周后減量，或琥珀酸氫化可的松500 mg/d靜注，3~5 d后改為口服[4]，或選用甲基潑尼龍。免疫抑制劑可選用環(huán)磷酰胺，沖擊法為800~1000 mg/次，或者間歇給藥為200 mg，隔日1次。合并周圍神經(jīng)炎用硫唑嘌呤50~100 mg/d，病情緩解后選用較少維持量。治療期間應(yīng)注意觀察血常規(guī)，如白細(xì)胞總數(shù)低于4×109/L，或血小板低于10萬/mm3，應(yīng)停藥觀察。

羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，作用和機(jī)制與氯喹類似。Pelletier等首先從中分離出活性物質(zhì)——奎寧和金雞寧[5]。倫敦內(nèi)科醫(yī)生Payne在他的研究生畢業(yè)論文中第一個(gè)描述用奎寧治療風(fēng)濕病獲得成功。20世紀(jì)上半葉，這類藥物的化學(xué)合成獲得成功，提高了其風(fēng)濕類疾病的治療效果，從而推動(dòng)了抗瘧藥用于風(fēng)濕病的治療。俄國人Prokoptchouk第一個(gè)發(fā)表了阿的平治療紅斑狼瘡的較系統(tǒng)的報(bào)告，由于他的論文是用俄文寫成，當(dāng)時(shí)鮮為人知。Page發(fā)表了用阿的平治療紅斑狼瘡(LE)獲得成功的報(bào)告，在所報(bào)告的19例中，17例的皮損獲得改善，2例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也得到緩解，1/3病例的全身癥狀全部緩解。在他的成功報(bào)告影響下，多個(gè)研究組開始用抗瘧藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)[6]。Bag-nail等報(bào)告用氯喹治療RA 108例，36%獲得病情緩解，35%明顯進(jìn)步。同時(shí)，有人報(bào)告了用羥氯喹獲得療效相同而不良反應(yīng)較少的結(jié)果。隨著使用病例的增加和使用時(shí)間的延長，這類藥物的不良反應(yīng)也逐漸暴露出來。Hobbs等首先發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥可引起視網(wǎng)膜病變，導(dǎo)致患者眼睛失明。西方4種主要醫(yī)學(xué)雜志為此提出，抗瘧藥會(huì)引起失明的警告。《英國藥典》明文指出：“氯喹的療效有限而毒性常見且嚴(yán)重，如發(fā)生不可逆性視網(wǎng)膜病變等。”但是，隨后對(duì)抗瘧藥的毒性和療效的詳細(xì)分析研究結(jié)果表明，這個(gè)結(jié)論的根據(jù)不足[7]。醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)，只要適當(dāng)減少藥物劑量，視網(wǎng)膜病變是可以避免的。因此，抗瘧藥至今仍被較廣泛地應(yīng)用于LE和RA等的治療。

對(duì)于羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征國內(nèi)最近幾年亦有報(bào)道。羥氯喹化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯喹相似，是氯喹4位氮原子上的乙基被羥乙基取代的衍生物，其作用與氯喹相同，但毒性僅為氯喹的一半。此外，本藥也具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，為治療風(fēng)濕類疾病提供了依據(jù)[8]。

本藥口服生物利用度約為74%，給藥后約2~4.5 h達(dá)血藥濃度峰值，藥物吸收后在眼、肝、腎、肺和腎上腺等組織、器官中廣泛分布，紅細(xì)胞中藥物濃度高于血藥濃度2~5倍。本藥可透過胎盤屏障，少量藥物可進(jìn)入乳汁中。本藥血漿蛋白結(jié)合率約為50%，藥物部分在肝臟代謝為具有活性的脫乙基代謝物，主要經(jīng)腎緩慢排泄，其中23%~25%為原形藥物，酸化尿液可增加藥物隨尿液排泄[9]。t1/2約為32~40 d。

綜上所述，HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM，不良反應(yīng)少見且癥狀較輕，有良好的眼部安全性。雖然HCQ視網(wǎng)膜病變發(fā)生率很低，但由于暫時(shí)缺乏有效的治療手段，所以建議服用HCQ的患者每隔6個(gè)月進(jìn)行眼科檢查。

[1] 史群，趙巖，李玲，等．羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征前瞻性臨床研究初探[J]．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2008，12(4)：258-260．

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[5] 陳曉香，張永娟，劉喜權(quán)．干燥綜合征并自身免疫性肝炎一例[J].臨床誤診誤治，2007，20(3)：12．

[6] 周新榮，張木勛．原發(fā)性干燥綜合征并遠(yuǎn)端腎小管酸中毒及腎性骨病[J]．臨床誤診誤治，2007，20(3)：78-79．

[7] 帥世全，孫紅兵.羥氯喹治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床觀察[J].西部醫(yī)學(xué)，2011，23(7):1281-1283.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)．臨床治療指南風(fēng)濕病分冊(cè)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：42-43．

[9] 印斌.帕夫林聯(lián)合硫酸羥基氯喹治療非系統(tǒng)受累干燥綜合征臨床觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8(35):20-22.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.054

①山東省單縣中心醫(yī)院 山東 單縣 274300

董菽茜

2012-04-23) (本文編輯：王宇)