凌聰 胡細玲 陳川 蔡梅欽

利奈唑胺治療腦出血術(shù)后MRSA肺炎療效分析

凌聰①胡細玲①陳川①蔡梅欽①

目的：比較利奈唑胺與萬古霉素對腦出血術(shù)后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)肺炎的療效差異，評估利奈唑胺的臨床療效和安全性。方法：收集2009年1月-2011年10月確診的48例腦出血術(shù)后MRSA肺炎病例的臨床資料，分為治療組和對照組，分別給予利奈唑胺和萬古霉素治療。按衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則判定療效，比較和分析兩組的療效和安全性。結(jié)果：利奈唑胺治療組平均退熱時間(4.8±1.5)d，治愈率41.67%，有效率91.67%，MRSA清除率75.0%，均優(yōu)于萬古霉素組退熱時間(6.7±1.8)d，治愈率25.0%，有效率66.67%，MRSA清除率54.2%；利奈唑胺引起血小板減少4例，萬古霉素致腎功能損害3例。結(jié)論：利奈唑胺對醫(yī)院內(nèi)MRSA肺炎的臨床療效顯著，安全性較高。

利奈唑胺； 萬古霉素； MRSA； 腦出血術(shù)后； 肺炎

醫(yī)院內(nèi)肺部感染是腦出血患者常見的并發(fā)癥，也是腦出血患者主要死因之一。提高腦出血患者肺部感染的治愈率對改善腦出血患者的治療效果，延長腦出血患者的壽命有重要的意義。隨著廣譜抗生素的應(yīng)用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在醫(yī)院獲得性肺部感染中越來越常見，治療效果卻并不盡如人意。本文將48例腦出血術(shù)后發(fā)生耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的患者分成兩組，分別應(yīng)用利奈唑胺(Linezolid)及萬古霉素(Vancomycin)治療，探討利奈唑胺治療腦出血術(shù)后醫(yī)院獲得性MRSA肺炎的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集筆者所在科2009年1月-2011年10月收治的48例腦出血術(shù)后MRSA肺炎患者資料，其中利奈唑胺治療組患者24例，男13例，女11例，年齡49~86歲，平均(68.2±9.8)歲。萬古霉素對照組治療24例，男12例，女12例，年齡52~82歲，平均(69.5±8.2)歲。所有患者治療前血小板計數(shù)及肌酐均正常。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 (1)體溫>38 ℃，白細胞計數(shù)≥10×109/L。(2) X線片提示新的浸潤陰影，伴有肺部啰音增多。(3)深部痰培養(yǎng)檢出MRSA。

1.3 給藥方案 治療組采用利奈唑胺針劑(商品名：斯沃，美國輝瑞公司，批準文號：國藥準字H20060289)。600 mg/次，靜脈滴注，q 12 h，療程14 d。對照組采用萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信，美國禮來公司，批準文號：國藥準字J20050069)。1 g/次，靜脈滴注，q 12 h，療程14 d。

1.4 觀察指標 (1)每日觀察并記錄患者的癥狀及體征變化。(2)病原學(xué)檢查及藥物敏感試驗，治療前及治療結(jié)束后行痰液細菌學(xué)培養(yǎng)鑒定及藥物敏感試驗，采用吸痰器留取痰液標本。(3)用藥初期和用藥后行胸部CT掃描或胸部X線檢查。(4)用藥初期的血、尿、大便常規(guī)，肝腎功能，血氣分析等檢查，用藥后7 d以及治療結(jié)束時復(fù)查的各項指標。(5)詳細記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括發(fā)生時間、表現(xiàn)、程度、處理及轉(zhuǎn)歸。

1.5 療效判定標準 根據(jù)衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》的規(guī)定，臨床療效判斷標準分痊愈、顯效、進步、無效4級，痊愈和顯效兩組合計為臨床有效，據(jù)此計算有效率。

1.6 細菌學(xué)療效評價 細菌清除：治療結(jié)束時病原菌消失，且無新的病原菌出現(xiàn)。部分清除：治療結(jié)束時原培養(yǎng)2種以上病原菌中至少有1種未清除。未清除：治療結(jié)束時病原菌無變化。菌群交替：治療結(jié)束后出現(xiàn)新的病原菌而原發(fā)病原菌消失，再度感染其他菌，需再治療。

1.7 不良反應(yīng)評價 抗菌藥物的不良反應(yīng)按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和無關(guān)5級進行評定。以前三者統(tǒng)計藥物不良反應(yīng)。血小板減少判定標準為用藥后血小板計數(shù)小于基線值(開始治療前血小板檢測值)的75%[1]。腎功能損害的判定標準為肌酐高于正常值上限。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體溫 24例利奈唑胺治療患者，有18例發(fā)熱，平均退熱時間(4.8±1.5)d；24例選擇萬古霉素治療患者，有20例肺部感染伴有發(fā)熱，平均退熱時間(6.7±1.8)d。利奈唑胺組退熱時間較萬古霉素組更快，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.2 利奈唑胺組與萬古霉素組外周血白細胞計數(shù)治療前分別為(16.38±2.69)×109/L、(16.63±2.34)×109/L，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.74)，治療后分別為(7.49±1.20)×109/L、(9.65±1.27)×109/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 臨床療效 利奈唑胺組痊愈10例，顯效12例，進步2例，無一例無效，治愈率為41.67%，臨床有效率為91.67%，萬古霉素組治愈6例，顯效10例，進步5例，無效3例，治愈率為25.0%，臨床有效率為66.67%。兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 兩組清除率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 兩組MRSA清除率比較

2.5 不良反應(yīng) 利奈唑胺組有4例血小板減少(16.7%)，均可耐受，無需終止治療，治療期間未發(fā)現(xiàn)因血小板減少引起皮膚出血點、淤斑和內(nèi)臟出血，停藥后血小板逐漸恢復(fù)正常。萬古霉素組治療前肌酐正常，治療過程中有3例肌酐高于正常值上限(12.5%)，但不需要停藥，耐受性良好。

3 討論

肺部感染是高血壓腦出血患者常見的并發(fā)癥，也是致死的重要原因之一。尤其是需要外科治療的腦出血患者，其病情更重，肺部感染的發(fā)生率更高，治療時間更長，費用更高。肺部感染的治療效果直接影響腦出血患者的預(yù)后。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)已成為醫(yī)院內(nèi)獲得感染的重要致病菌。幾乎所有的MRSA都是多重耐藥菌。糖肽類抗生素萬古霉素是長期以來治療嚴重MRSA感染的首選藥物。近年來國外已逐漸報道對萬古霉素敏感性下降甚至耐藥的葡萄球菌。盡管國內(nèi)報道耐萬古霉素的菌株不多，但臨床治療顯示，盡管萬古霉素體外藥敏對絕大部分MRSA均敏感，但臨床治療的有效率并不理想，可能與MRSA對萬古霉素異質(zhì)性耐藥，以及在嚴重肺部感染時并發(fā)低血壓休克，導(dǎo)致肺灌注不足，使得萬古霉素難以達到有效的肺組織濃度有關(guān)[2]。利奈唑胺是首個獲得美國FDA批準用來治療革蘭陽性球菌特別是MRSA的噁唑烷酮類抗菌藥物[3]。利奈唑胺對萬古霉素敏感性下降的MRSA以及VRE均有效，具有較好的肺組織濃度，其作用機制獨特，與其他藥物無交叉耐藥性，有口服劑型且口服生物利用度近100%。這些特性顯示了利奈唑胺有可能成為治療肺部MRSA感染的又一重要藥物。

本研究全部病例分離的菌株均對萬古霉素敏感，但萬古霉素組臨床有效率僅為66.67%，而利奈唑胺組臨床有效率達到91.67%。利奈唑胺治療的患者，平均退熱時間為(4.8±1.5)d，明顯短于萬古霉素組(6.7±1.8)d。除了體溫下降更快之外，利奈唑胺組患者治療后外周血白細胞下降較萬古霉素組更明顯，同時細菌清除率更高(75.0%)。在治愈率和有效率方面，利奈唑胺組分別為41.67%和91.67%，優(yōu)于萬古霉素組25.0%和66.67%。

在安全性方面，利奈唑胺的不良反應(yīng)主要是血小板減少，其發(fā)生機制與免疫介導(dǎo)有關(guān)[4]。本研究中有4例患者出現(xiàn)血小板下降，但并不影響治療，停藥后很快恢復(fù)。王秀麗等[5]報道，即使對于基礎(chǔ)血小板計數(shù)很低的血液病患者，在有血小板支持的情況下，利奈唑胺還是比較安全的。

利奈唑胺在我國應(yīng)用的時間不長，尚未有耐藥性的報道。美國2004年開始，連續(xù)4年監(jiān)測利奈唑胺的耐藥情況，已分離出現(xiàn)耐藥菌株，盡管只有0.44%[6]，但仍值得警惕。隨著利奈唑胺在我國應(yīng)用時間的延長，應(yīng)用范圍的擴大，也必將出現(xiàn)新的耐藥菌株。因此，必須嚴格掌握利奈唑胺的應(yīng)用指征。

[1] 王博雅，閆素英.利奈唑胺致血小板減少及其防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13(2):99-102.

[2] Ellis M W.Effect of linezolid in ventilator-associated pneumonia caused by MRSA[J].Expert Rev Antiinfect Ther，2009，7(2):183-188.

[3] Herrmann D J，Peppard W J，Ledeboer N A，et al.Linezolid for the treatment of drug-resistant infections[J].Expert Rev Antiinfect Ther，2008，6(6):825-848.

[4] Bernstein W B，Trotta R F，Rector J T，et al.Mechanisms for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia[J].Ann Pharmacother，2003，37(4):517-520.

[5] 王秀麗，徐明珠，吳德沛.利奈唑胺治療中性粒細胞減少血液病革蘭陽性球菌感染76例臨床分析[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011，31(1):76-78.

[6] Jones R N，Ross J E，Castanheira M，et al.United States resistance surveillance results for linezolid (LEADER Program for 2007)[J]. Diagn Microbiol Infect Dis，2008，62(4):416-426.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.048

①中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 廣東 廣州 510630

蔡梅欽

2012-06-15) (本文編輯：李靜)