何知廣 黃漢輝 李桂娥 黃旭光

（廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510150）

隨著中成藥制劑的不斷研發(fā)，中藥注射劑的品種不斷增多，應(yīng)用的日益廣泛，其不良反應(yīng)的報(bào)道也隨之增多。自 “魚腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“茵梔黃注射液事件”及“雙黃連注射液事件”的發(fā)生，安全使用中藥注射液的問題已成為業(yè)內(nèi)高度重視的問題之一。本文就我院2007年1月至2009年12月間我院中藥注射劑所引起的62例不良反應(yīng)臨床資料進(jìn)行分析，旨在探討中藥注射劑致不良反應(yīng)的原因，為臨床用藥提供安全性資料。

1 資料與方法

我院2007年1月至2009年12月，收集到不良反應(yīng)報(bào)告共342例其中涉及中藥注射劑的不良反應(yīng)有62例，18.1%。按報(bào)告來源，患者性別、年齡，引發(fā)不良反應(yīng)的藥物種類、涉及系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)等進(jìn)行匯總分析。

2 結(jié) 果

2.1 性別與年齡分布情況

男25例（38.7%），女37例（61.3%）。年齡最小38歲，最大85歲，平均60歲。年齡分布見表1。

表1 患者年齡、性別分布

2.2 不良反應(yīng)報(bào)告的來源

62例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告來源于9個(gè)科室。其中，門診報(bào)告16，住院部報(bào)告46例；醫(yī)師報(bào)告52例，藥師報(bào)告8例，護(hù)士報(bào)告2例。嚴(yán)重的不良反應(yīng)1例，一般的不良反應(yīng)44例，新的一般的不良反應(yīng)17例。

2.2 不良反應(yīng)涉及藥物品種、例數(shù)及構(gòu)成比，見表2。

表2 引發(fā)不良反應(yīng)的藥物品種、例數(shù)、構(gòu)成比

2.3 不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)或器官及臨床表現(xiàn)，見表3。

表3 不良反應(yīng)涉及的系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)（n=90）

3 討 論

中藥注射劑（chinese medicine injection CMI）既具有傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)，又突破了傳統(tǒng)中藥的給藥途徑。但其不良反應(yīng)具有多發(fā)性和普遍性，不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官。

3.1 不良反應(yīng)與年齡、性別的關(guān)系

表l可見女性患者明顯多于男性患者（P＞0.05）。60～90歲不良反應(yīng)患者35例，所占比例最高（56.5%），說明中藥注射劑類藥品不良反應(yīng)多發(fā)于上述兩類人群，提醒在合理用藥方面應(yīng)做好用藥后的臨床監(jiān)測(cè)工作。

3.2 對(duì)皮膚系統(tǒng)的影響

在制備過程中，未將如皂甙（溶血）、蛋白質(zhì)（半抗原）和鞣酸等雜質(zhì)完全去除，那么蛋白質(zhì)易作為抗原而引起過敏反應(yīng)；皂甙與血液接觸后能破壞紅血球，產(chǎn)生溶血現(xiàn)象；鞣酸則能與多種金屬離子結(jié)合而發(fā)生沉淀，從而影響藥品的吸收，影響治療效果而引起不良反應(yīng)。有過敏體質(zhì)的人對(duì)多種過敏物質(zhì)敏感，當(dāng)個(gè)體的B淋巴細(xì)胞在接受含有半抗體的中成藥注射劑（如：血塞通注射液、銀杏葉制劑、參麥注射液等）或其代謝刺激后，逐漸增生轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，抗原抗體結(jié)合后會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)酶，導(dǎo)致靶細(xì)胞膜脫顆粒，釋放組織胺、五羥色胺、緩慢反應(yīng)物質(zhì)等藥理活性物質(zhì)，血小板激活這些活性物質(zhì)可導(dǎo)致平滑肌痙攣，毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增高，腺體分泌亢進(jìn)等一系列的臨床癥狀造成過敏反應(yīng)[1]。如老年患者體內(nèi)代償機(jī)制減弱，對(duì)藥物的耐受力差，對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性不同[2]，應(yīng)適當(dāng)減少劑量，以減少不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

3.2 藥品質(zhì)量與不良反應(yīng)的關(guān)系

中藥注射劑的制備工藝上質(zhì)量很難控制，其成分復(fù)雜，由于不同的產(chǎn)地，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)、產(chǎn)地加工和儲(chǔ)存時(shí)間等條件的影響，藥材所含成分有較大差異。在生產(chǎn)制備中，為了提高溶解度和穩(wěn)定性，常需要加入助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定，工藝的不盡相同，往往造成批間不良反應(yīng)的差異有所增大。而溶劑、容器、原輔料等都可能會(huì)被熱原污染，造成熱原反應(yīng)，使人體產(chǎn)生畏寒、寒戰(zhàn)、體溫升高、肌肉僵痛、大汗等不良反應(yīng)，甚至危及生命。不合理的生產(chǎn)工藝可能使有效成分降低，毒性成分增加[3]。而患者出現(xiàn)輸液反應(yīng)而產(chǎn)生的發(fā)熱，寒戰(zhàn)等癥狀通常與用藥劑量無關(guān)。

3.3 藥物相互作用與不良反應(yīng)的關(guān)系

中藥注射劑成分復(fù)雜，而物理化學(xué)性質(zhì)是影響注射劑穩(wěn)定性的根本，如能使某些成分的溶解度降低或溶膠狀態(tài)被破壞而析出沉淀。同時(shí)在其儲(chǔ)存的過程中，時(shí)間、溫度的變化均可引起不溶性微粒的增多。曾有學(xué)者研究表明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、銀杏達(dá)莫注射液、注射用丹參、血栓通注射液、舒血寧注射液在不同的輸液中微粒數(shù)各不相同與葡萄糖、氯化鈉等溶媒配伍使用后，使?jié)舛劝l(fā)生變化，破壞了藥物單位體積的有效含量，不溶性微粒均有不同程度的變化。而PH值的改變也可使已溶解的有效成分又再析出，復(fù)方丹參注射液在超純水和10%葡萄糖注射液中PH值顯著變化，＞5μm微粒數(shù)顯著增加，刺五加注射液在10%葡萄糖注射液中形成的＞25μm 微粒不可計(jì)數(shù)，直接引起引起機(jī)體微血管阻塞造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞，產(chǎn)生靜脈炎、肉芽腫，并可引起過敏和熱原樣反應(yīng)[4]。

文中聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)有22例，占35.5%，表明多種藥物的聯(lián)合使用也是造成不良反應(yīng)發(fā)生的情況之一。如舒血寧注射液的主要功能是擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，當(dāng)與多種堿性藥物如：注射應(yīng)用奧美拉唑鈉、呋塞米注射液（文中有一例患者并用）等在接瓶滴注時(shí)均會(huì)在茂菲氏管內(nèi)發(fā)生變化導(dǎo)致殘留溶液中的黃酮醇苷或銀杏內(nèi)酯析出產(chǎn)生渾濁與沉淀；而與注射用頭孢哌酮他唑巴坦鈉時(shí)（文中有一例患者并用），由于頭孢哌酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，而舒血寧中含有乙醇，從而抑制了肝細(xì)胞線粒體內(nèi)乙醛脫氫酶的活性，使乙醛產(chǎn)生后不能進(jìn)一步氧化代謝，從而導(dǎo)致體內(nèi)乙醛聚集，出現(xiàn)嗜睡、幻覺等雙硫侖樣反應(yīng)[5]。由此可見，中藥注射劑宜單獨(dú)使用，避免與其他藥物混合產(chǎn)生化學(xué)改變。

3.4 嚴(yán)格掌握中藥注射劑的適應(yīng)證

中醫(yī)又分熱、寒、虛、實(shí)等癥狀，來辨證施治。例如：對(duì)發(fā)熱患者， 首當(dāng)辨其邪在表、在里， 還是半表半里，然后合理使用。醒腦靜注射液藥性偏涼適用于火熱型腦梗死患者，而刺五加注射液藥性偏溫補(bǔ)適用于虛寒型腦梗死患者。如果不加辨證隨便使用，會(huì)使虛寒型腦梗死患者“雪上加霜”，而使火熱型腦梗死患者“火上加油”。因此，臨床上使用中藥注射劑應(yīng)遵循中醫(yī)辨證施治原則，先辨病證再施治，結(jié)合疾病的證候?qū)傩浴⑺幬飳傩约右苑治?，從藥物和證是否相符來分析選擇適當(dāng)?shù)闹兴幾⑸鋭6]。

[1]張南,昌煜.參麥注射液致71例不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(5):1-2.

[2]陳靜.老年人合理用藥問題分析[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2008,17(3):171-172.

[3]李德秀,鐘勇,朱陽春.淺析藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2006,17(11):359.

[4]吳文理,鄭東.中藥注射劑不良反應(yīng)的特點(diǎn)及成因[J].海峽藥學(xué),2009,21(11):249-250.

[5]牛繼紅,李慶輝.中西藥配伍的不良相互作用[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2003,10(8):76-77.

[6]梁月晴,王珩,王麗,等.中藥注射劑臨床合理使用對(duì)策[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2008,15(11):107-108.