汪麗蘭 陳宏霞 曹伍蘭

中山大學(xué)附屬中山市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東中山 528400

低分子肝素在早發(fā)型子癇前期期待治療中的應(yīng)用

汪麗蘭 陳宏霞 曹伍蘭

中山大學(xué)附屬中山市人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東中山 528400

目的探討低分子肝素對早發(fā)型子癇前期凝血功能及妊娠結(jié)局的影響，探索早發(fā)型子癇前期的期待治療方法。方法選取2009年1月～2012年3月我院住院的早發(fā)型子癇前期孕婦共80例，按入院孕周分為Ⅰ組（28～31+6周）、Ⅱ組（32～33+6周），兩大組又分別按照隨機(jī)數(shù)表單盲分為Ⅰ組A（聯(lián)合治療組即研究組）22例，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療，Ⅰ組B（常規(guī)治療組即對照組）19例。Ⅱ組又分Ⅱ組A（聯(lián)合治療組即研究組）20例，Ⅱ組B（常規(guī)治療組即對照組）19例，觀察四組血壓、凝血功能、孕婦并發(fā)癥、期待治療時間及圍生兒結(jié)局。結(jié)果四組患者納入研究時，Ⅰ組A與Ⅰ組B，Ⅱ組A與Ⅱ組B臨床指標(biāo)無差異（P＞0.05）。經(jīng)治療，加用低分子肝素組即研究組纖維蛋白原（Fbg）及D二聚體（D-D）顯著降低（P＜0.05）；四組孕婦孕周均有顯著延長[（32.4±3.3）、（31.3±1.7）、（33.6± 0.9）、（33.5±1.2）周]，Ⅰ組A孕周延長明顯長于Ⅰ組B（P＜0.05）；四組宮內(nèi)死胎、圍生兒死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），Ⅰ組A新生兒窒息率較Ⅰ組B低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；四組孕婦并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論低分子肝素有助于提高早發(fā)型子癇前期孕婦期待治療效果，可以明顯改善圍生兒結(jié)局，提高母兒安全性。

早發(fā)型子癇前期；低分子肝素；期待治療；妊娠結(jié)局

早發(fā)型子癇前期發(fā)病孕周早，病情重，圍生兒結(jié)局差，母體并發(fā)癥后遺癥嚴(yán)重，治療上為確保母親安全，最常采用終止妊娠來解除病因，造成人為的醫(yī)源性早產(chǎn)，圍生兒死亡率高達(dá)88%[1]，是產(chǎn)科醫(yī)生在疾病治療中所面臨的較棘手的問題，因此探討一種行之有效的期待治療法，在保證母親安全的前提下盡量延長分娩孕齡，提高胎兒的生存能力迫在眉睫。2009年1月～2012年3月我院產(chǎn)科在傳統(tǒng)期待療法的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素（速碧林注射液）治療早發(fā)型子癇前期，進(jìn)行隨機(jī)對照試驗探討其對早發(fā)型子癇前期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

中山市人民醫(yī)院產(chǎn)科2009年1月～2012年3月收治早發(fā)型子癇前期期待治療患者80例，將患者按入院順序及孕周參照隨機(jī)數(shù)表次序分為Ⅰ組（28～31+6周）、Ⅱ組（32～33+6周），Ⅰ組又分Ⅰ組A（聯(lián)合治療組即研究組）22例，Ⅰ組B（常規(guī)治療組即對照組）19例。Ⅱ組又分Ⅱ組A（聯(lián)合治療組即研究組）20例，Ⅱ組B（常規(guī)治療組即對照組）19例，兩組患者均為單胎，Ⅰ組A平均年齡（27.5±2.1）歲，孕周為（29.2± 1.2）周，Ⅰ組B平均年齡（28.4±1.9）歲，孕周為（30.1±2.0）周，兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性；Ⅱ組A平均年齡（28.7±1.9）歲，孕周為（33.2±1.2）周，Ⅱ組B平均年齡29.2歲，孕周為（33.1±2.3）周，兩組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入選條件

將起病于34周前的子癇前期稱為早發(fā)型子癇前期[2]，筆者選取28～33+6周發(fā)病患者，入選對象均為單胎，入院時無合并癥及并發(fā)癥（心功能不全、子癇、高血壓腦病、多器官功能衰竭、HELLP綜合征、視網(wǎng)膜剝離、胎盤早剝、胎兒窘迫等），排除妊娠合并慢性高血壓、慢性腎炎、腎病綜合征、入院時為死胎病例。

1.3 期待治療方法

對照組常規(guī)休息，左側(cè)臥位，解痙首選硫酸鎂，按參考文獻(xiàn)所述[3]；鎮(zhèn)靜：安定每晚10∶00口服或肌注；降壓：對于血壓≥160/110 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥110mm Hg或平均動脈壓≥140mm Hg給予降壓治療；促胎肺成熟。研究組在常規(guī)休息、解痙、鎮(zhèn)靜、降壓及促胎肺成熟等治療的基礎(chǔ)上，給予低分子肝素治療4 000U（速碧林）皮下注射，1次/d，7 d為1個療程，療程結(jié)束后檢查監(jiān)測指標(biāo)，無加重者繼續(xù)同前治療，保守治療過程中若出現(xiàn)胎盤早剝、子癇、HELLP綜合征等嚴(yán)重的并發(fā)癥，或B超提示羊水過少、FGR、臍血流倒置、胎心監(jiān)護(hù)示頻發(fā)晚期減速、無刺激胎心監(jiān)護(hù)（NST）基線平直、評分持續(xù)低值等多個指標(biāo)提示胎兒宮內(nèi)窘迫，則即時終止妊娠。需擇期剖宮產(chǎn)、羊膜腔穿刺者，術(shù)前24 h停用低分子肝素，緊急剖宮產(chǎn)為最后一次注射低分子肝素后至少8 h后。

1.4 監(jiān)測指標(biāo)

①患者每日的自覺癥狀（包括頭痛、嘔吐、視物模糊、右上腹痛），水腫情況。②每日測血壓4 h 1次，晨起靜臥時平均動脈壓（MAP）、24 h尿量，每3天1次血常規(guī)、24 h尿蛋白、凝血5項、肝腎功能、D二聚體，每周1次眼底檢查。③每3天1次胎兒監(jiān)護(hù)，臍動脈S/D檢測，每周1次B超檢查。評估胎兒發(fā)育情況及病情控制情況，出現(xiàn)血壓控制不理想、母兒并發(fā)癥及時終止妊娠確保母親安全；記錄期待治療時間（d），終止妊娠孕周、母兒并發(fā)癥情況，比較兩組治療效果及妊娠結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用百分率表示，組間對比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PT、APTT、PLT、FBG、D-D治療前后的變化

四組患者治療前后凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血酶原時間（APTT）和血小板（PLT）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅰ組、Ⅱ組加用抗凝治療后血漿纖維蛋白原（FIB）和D-D明顯降低，Ⅰ組A與Ⅰ組B、Ⅱ組A與Ⅱ組B間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 四組孕婦臨床資料比較

四組患者治療后血壓均明顯下降，但下降幅度無明顯差異，Ⅰ組A與Ⅰ組B比較無差異（P＞0.05），Ⅱ組A與Ⅱ組B間比較無差異（P＞0.05），所有患者終止妊娠前均未使用血清白蛋白治療，四組患者治療1周期后24 h尿蛋白均未顯著降低。四組孕婦經(jīng)積極治療后孕周均有延長，Ⅰ組A比Ⅰ組B延長的更多，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Ⅱ組A與Ⅱ組B間比較孕周延長無差異（P＞0.05），可能與Ⅱ組孕婦接近34周，而滿34周重度子癇前期主張適時終止妊娠有關(guān)。見表2。

2.3 四組孕婦并發(fā)癥發(fā)生情況

Ⅰ組A與Ⅰ組B間比較孕婦并發(fā)癥發(fā)生無差異（P＞0.05），Ⅱ組A與Ⅱ組B間比較并發(fā)癥發(fā)生無差異（P＞0.05），Ⅰ組與Ⅱ組間并發(fā)癥發(fā)生隨孕周延長而下降，但比較無差異（P＞0.05），所有孕婦經(jīng)治療后全部痊愈出院，無死亡和后遺癥發(fā)生。見表3。

2.4 四組圍生兒預(yù)后的比較

Ⅰ組A新生兒窒息率較Ⅰ組B低，兩組比較新生兒窒息差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Ⅱ組A與Ⅱ組B間比較新生兒窒息差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而Ⅰ組與Ⅱ組間比較Ⅰ組新生兒窒息明顯高于Ⅱ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜

表1 患者治療前后凝血功能比較（±s）

表1 患者治療前后凝血功能比較（±s）

注：與Ⅰ組B相比，*P＜0.05；與Ⅱ組B相比，#P＜0.05

表2 四組孕婦臨床資料比較（±s）

表2 四組孕婦臨床資料比較（±s）

注：與Ⅰ組B相比，*P＜0.05

表3 四組孕婦并發(fā)癥發(fā)生情況比較（例）

0.05 ）；宮內(nèi)死胎、圍生兒死亡Ⅰ組B比Ⅰ組A稍高，但比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），Ⅱ組A與Ⅱ組B間比較宮內(nèi)死胎、新生兒死亡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 四組圍生兒預(yù)后情況

3 討論

3.1 早發(fā)型子癇前期期待治療

子癇前期的基本病理生理變化是全身小動脈痙攣，導(dǎo)致全身臟器血流不暢，微循環(huán)供血不足，組織器官因缺血缺氧受損，早發(fā)型子癇前期因發(fā)病早，病情進(jìn)展快，常伴有較多并發(fā)癥，可以很早出現(xiàn)多器官功能受損，嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒安危，孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡率高。終止妊娠是治愈該病的根本措施，若及早終止妊娠，雖可以預(yù)防孕婦嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，卻增加了因胎兒不成熟所致的新生兒窒息率及圍生兒死亡率[4]。期待治療是力爭保證母體安全的情況下盡可能延長孕齡，以減少因胎兒不成熟而致的圍生兒死亡。但期待治療是一個“驚險”過程，在這個過程中母體隨時可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括子癇、凝血功能障礙、腎損害、高血壓腦病、腦血管意外、肝損害或伴發(fā)HELLP綜合征、DIC、胎盤早剝及胎死宮內(nèi)等不良事件[5]。在做期待治療的抉擇時，分析病情嚴(yán)重程度并嚴(yán)格選擇合適病例、正確評估、積極治療、監(jiān)控、防范嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生和能否不失時機(jī)地終止妊娠是期待治療成功的關(guān)鍵。本研究對病情經(jīng)治療后相對穩(wěn)定，無嚴(yán)重并發(fā)癥及合并癥患者在嚴(yán)密觀察下，適當(dāng)期待治療孕34周或更大孕周。該資料顯示在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下，兩種治療均可延長孕周，對32周前發(fā)病加用肝素治療組延長孕周時間更長，新生兒窒息率明顯減少，圍生期死亡率也有所減少，均未發(fā)生孕產(chǎn)婦死亡。因此，隨著臨床監(jiān)測手段及新生兒救治水平的不斷提高，早發(fā)型子癇前期期待治療的期待治療是可行的。

3.2 低分子肝素在子癇前期中的作用

子癇前期是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍生兒致病率及死亡率升高的主要原因之一，子癇前期發(fā)病越早，病情越重，發(fā)病越快。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期發(fā)病具有血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的病理組織學(xué)基礎(chǔ)[6-7]，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致血管收縮因子和舒張因子平衡失調(diào)，促凝因子和抗凝因子平衡失調(diào)，導(dǎo)致血液高凝和血栓的形成，小動脈痙攣、臟器功能下降。早期發(fā)生的子癇前期樣病變可能主要通過胎盤病變影響母胎雙方疾病的發(fā)展，而晚期發(fā)生的子癇前期病變則直接為母體反應(yīng)[7]。早發(fā)型子癇前期患者器官受累出現(xiàn)時間早，并主要表現(xiàn)在胎盤，與胎盤組織處于血栓前狀態(tài)有關(guān)[8]。肝素具有抗凝、抗炎、抗免疫反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等的藥理作用，低分子肝素是普通肝素通過酶或化學(xué)解聚過程中產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物，其特點為：①具有與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合抗活化凝血因子Ⅹ（FⅩa）的作用，減少了對凝血因子Ⅱa的抑制作用，在達(dá)到有效抗血栓作用的同時，減少出現(xiàn)出血的不良反應(yīng)。②能補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，保護(hù)血管內(nèi)皮的完整性。③不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中，在妊娠期及分娩期應(yīng)用對胎兒安全[9]。本研究的結(jié)果表明，與對照組相比應(yīng)用低分子肝素抗凝治療的患者，纖維蛋白原及D-D水平明顯降低，證實低分子肝素能有效改善子癇前期的病理性高凝狀態(tài)，改善微循環(huán)，改善胎兒宮內(nèi)環(huán)境；本研究中低分子肝素結(jié)合常規(guī)療法治療子癇前期與對照組相比可使臍動脈血流S/D值下降，期待治療時間延長，圍生兒窒息率下降，特別對于32周前發(fā)病組，因此，早發(fā)型子癇前期孕婦應(yīng)用低分子肝素抗凝治療對改善其預(yù)后有一定的作用。

對來本院用低分子肝素治療的子癇前期患者進(jìn)行總結(jié)，未觀察到新生兒發(fā)生畸形者，也無其他明顯的后遺癥，對PT、APTT及血小板影響不大，沒有增加產(chǎn)后出血和術(shù)中出血，可能與使用劑量較小及監(jiān)測良好有關(guān)，所以應(yīng)用小劑量低分子肝素治療早發(fā)型子癇前期是安全的。該實驗規(guī)模小，數(shù)量少，還需要更大數(shù)量和更大規(guī)模的臨床實驗來驗證。

[1]楊孜，李蓉.早發(fā)型重度子癇前期的臨床界定及保守治療探討[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2005，40（5）：302.

[2]凌婉華，林建華.早發(fā)型重度子癇前期治療方案的選擇[J].上海交通大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2008，28（3）：336-338.

[3]樂杰.婦產(chǎn)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：96-97.

[4]鄭道.子癇前期-子癇的病因和發(fā)病機(jī)制[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010，7（17）：172-174.

[5]楊孜，王伽路.早發(fā)型重度子癇前期的期待治療[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2009，25（4）：251-254.

[6]Cunningham FG，Mac DP，Gant NF，et al.Williams Obstetric，22nd edition[M].New York：Mc Graw Hill，2007：769.

[7]陶婭玲.子癇前期/子癇病因?qū)W研究進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2007，3（6）：174-176.

[8]Ma RQ，Sun M，Yang Z.Efferts of Preedampsia-Like Symptoms at early gestational stage on feto-placental outcomes in amousemodel[J].Chin Med J（Engl），2010，123：707-712.

[9]Ensom MH，Stephenson MD.Low-moiecular-weight heparins in Pregnancy[J].Pharmacotherapy，1999，19（9）：1013.

The rapeutic value of low-molecular-weight heparin in early preeclam psia

WANG Lilan CHEN Hongxia CAOWulan
Department of Obstretic,the People′s Hospital of Zhongshan City Affilated to Zhongshan University,Guangdong Province, Zhongshan 528400,China

ObjectiveTo investigate the effect of the low-molecular-weight heparin on the coagulation function and pregnancy outcome of early preeclampsia,and to explore the manegement methods to prolong the gestation weeks of early preeclampsia.MethodsFrom January 2009 tomarch 2012,80 early preeclampsia patients in our hospital were chosen in this study.The patients were divided into two groups namedⅠandⅡrespectively based on the gestation weeks when they were admitted.GroupⅠwas in the weeks of 28-31+6,while groupⅡwas in the weeks of 32-33+6.The two groups were divided into two subgroups named A and B by treatment.GroupⅠ(Ⅱ)A was the study group which was treated by low-molecular-weight heparin plus the routine therapy,whileⅠ(Ⅱ)B was only by routine therapy that served as controlls.The blood pressure,coagulation function,complications of the prenant women,prolonged days and the outcome of perinate of all the patientswere recorded.ResultsThe genaral clinical data in groupⅠ(Ⅱ)A and B waswithout any signifcant difference(P＞0.05).The finbrinogen and D-dimer inⅠ(Ⅱ)A is lower than that inⅠ(Ⅱ)B(P＜0.05).The days prolonged in groupⅠA,ⅠB,ⅡA andⅡB[respectively(32.4±3.3),(31.3±1.7),(33.6±0.9),(33.5±1.2)weeks]were prolonged,and the days prolonged in groupⅠA was longer than that inⅠB(P＜0.05).The fetal death,perinatal death and complications of the prenantwomen in the four groups had no signifcant difference(P＞0.05).The prevalence of neonatal asphyxia in groupⅠA was lower than that inⅠB(P＜0.05).ConclusionThe low-molecular-weiht heparin can elevate the therapeutic value in treatment of prolonging the gestation weeks of early preeclampsia.It can improve the perinatal outcome in these patients.And it is safy to themather and fatal.

Early prereeclamsia;Low-molercular-weight heparin;Expectantmanagement;Pregnancy outcome

R714.24+5

A

1673-7210（2012）11（b）-0015-03

汪麗蘭（1969.11-），女，本科，副主任醫(yī)師；研究方向：圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)。

2012-05-31 本文編輯：郝明明）