王祎成 任京力 董道權(quán) 李 麗 鄭承華 王 靜

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)的眼部嚴(yán)重并發(fā)癥。由于其病因不清，目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠完全阻止DR發(fā)展或逆轉(zhuǎn)的干預(yù)方案，西醫(yī)治療的主要對策是激光光凝，但光凝是一種治標(biāo)不治本的被動性治療手段，同時受到嚴(yán)格適應(yīng)證的限制[1-2]。本研究采用非甾體類抗炎藥阿司匹林及中藥遏糖網(wǎng)顆粒對非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)患者進(jìn)行二級防治，觀察其單用及合用對NPDR進(jìn)展的影響和對視力的保護作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機選擇2006年5月至2008年5月平輿縣人民醫(yī)院診治的 NPDR患者240例(383眼)。年齡36～82(59.37±9.34)歲，DM 病程2～37(16.64±6.69)a，NPDR 病程 3 個月～28 a(平均9.36 a)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年國際眼科會議和美國眼科學(xué)會聯(lián)合會議通過的DR診斷及臨床分類標(biāo)準(zhǔn)[3]診斷:0級(無異常):無明顯視網(wǎng)膜病變;1級(輕度NPDR):僅有微血管瘤;2級(中度NPDR):介于1級和3級之間;3級(重度NPDR):具有下列任何一項，但無增生性DR體征:4個象限都有20個以上的視網(wǎng)膜內(nèi)出血，≥2個象限有明確的靜脈串珠樣改變，≥1個象限有明確的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常;4級(增生性DR):具有下列一項或多項:新生血管形成、玻璃體出血、視網(wǎng)膜前出血。本研究僅入選1－3級患者。

1.3 排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn):對非甾體類抗炎藥過敏者，有消化道潰瘍、血小板減少、造血系統(tǒng)原發(fā)性疾病及活動性出血者，合并青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、視神經(jīng)疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者等。剔除標(biāo)準(zhǔn):治療依從性差、未完成全程治療、定期檢查資料不全、改行激光光凝治療、繼發(fā)其他嚴(yán)重并發(fā)癥需要終止觀察或死亡的患者。

1.4 分組方法 利用SPSS 16.0中Random Number Generators產(chǎn)生隨機數(shù)并分為A組、B組、C組、D組，將隨機號和分組封于密不透光的信封內(nèi)，按照入選對象的先后順序抽取信封入組，每組均60例。A組:DM常規(guī)治療+阿司匹林治療組;B組:DM常規(guī)治療+遏糖網(wǎng)顆粒治療組;C組:DM常規(guī)治療+阿司匹林+遏糖網(wǎng)顆粒治療組;D組:DM常規(guī)治療組。

1.5 治療方法 (1)DM基礎(chǔ)治療:針對不同對象制定個體化干預(yù)方案，包括飲食治療、運動治療和根據(jù)病情應(yīng)用抗DM藥物(如促胰島素分泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、外源性胰島素等)，控制的靶血糖為空腹血糖 ＜7.0 mmol·L－1，餐后2 h血糖 ＜11.0 mmol·L－1。(2)阿司匹林緩釋膠囊治療:阿司匹林緩釋膠囊(江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970224)口服，每次50 mg，每日1次。(3)遏糖網(wǎng)顆粒治療:遏糖網(wǎng)顆粒(由河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院制劑科制備，處方:黃芪、熟地、葛根、益母草、茯苓、當(dāng)歸、川芎、丹參、酒制大黃、決明子、密蒙花。制法:葛根、川芎、酒制大黃、決明子、茯苓粉碎過篩，依次取細(xì)粉 80 g、86 g、30 g、90 g、60 g，混勻備用，黃芪150 g、熟地120 g、益母草80 g、當(dāng)歸120 g、丹參100 g、密蒙花80 g與粗粉共同浸泡0.5 h，煎煮1.5 h，第2次煎煮1 h，合并煎液，離心，50℃下濃縮至相對密度1.18～1.22，加入細(xì)粉，混勻，制成顆粒，干燥，制成1000 g，分裝，每袋20 g)口服，每次1袋，每日2次，療程3 a。

1.6 評價指標(biāo) (1)眼底進(jìn)展評價:散瞳后眼底熒光素血管造影或眼底鏡檢查，以DR是否進(jìn)展作為終點事件，在干預(yù)前的基礎(chǔ)上只要DR升高≥1個級別便認(rèn)定為進(jìn)展;(2)視功能評價:采用國際標(biāo)準(zhǔn)視力表測定，小數(shù)記錄法。干預(yù)前和治療期間每6個月評價1次。雙眼病變者以右眼作為評價眼。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，進(jìn)展情況用Kaplan-Meier法和Cox比例風(fēng)險分析，視力變化采用重復(fù)測量資料方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 完成情況及均衡性檢驗 初選的240例患者中，A組、B組、C組、D 組分別有5例(8.3%)、8例(13.3%)、7例(11.7%)和 6 例(10.0%)退出研究(統(tǒng)計分析時剔除)，脫落病例數(shù)組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.863，P=0.834)。符合條件者共 214例，組間性別構(gòu)成、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白及DR分級分布均衡可比，具體見表1。

表1 各組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among different groups

2.2 各組眼底進(jìn)展情況 A組、B組、C組和D組分別有14眼、11眼、8眼和21眼DR進(jìn)展，3 a累計進(jìn)展率分別為 25.5%、21.2%、15.1% 和 38.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.387，P=0.025)。進(jìn)一步Cox比例風(fēng)險回歸，C組發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險僅是D組的0.334 倍(95%CI:0.148～0.754;P=0.008);而 A組和B組進(jìn)展的風(fēng)險亦低于D組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.110、0.060;見圖 1)。

2.3 視力變化 時間對視力有影響(組內(nèi)效應(yīng))(F=3.740，P=0.012);不同組之間的視力差異(組間效應(yīng))有統(tǒng)計學(xué)意義(F=4.370，P=0.005)，其中 C組視力基本趨于平穩(wěn)，A組、B組和D組視力均呈下降趨勢，以D組降低幅度最大;組間與組內(nèi)的交互作用的主效應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.769，P=0.739，見圖2)。

3 討論

盡管DR發(fā)生發(fā)展的病理生理機制目前尚不完全清楚，但血液流變學(xué)異常和炎癥與DR的相關(guān)性得到普遍認(rèn)同[4-5]。阿司匹林為非甾體類抗炎藥的典型代表，其通過抑制DM視網(wǎng)膜內(nèi)血小板聚集、減少血栓素生成、減輕視網(wǎng)膜出血、改善無細(xì)胞毛細(xì)血管狀況、降低視網(wǎng)膜白細(xì)胞的黏附性、抑制炎癥因子或炎癥介質(zhì)的表達(dá)以及控制視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)等[6-7]，達(dá)到減輕DR視網(wǎng)膜損傷的目的。臨床研究證明，阿司匹林治療能使半數(shù)以上輕度、中度DR患者的微血管瘤進(jìn)展速度減慢[8]。

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DR病機是氣陰兩虛為本、痰瘀互結(jié)為標(biāo)。治療上應(yīng)益氣養(yǎng)陰、化痰祛瘀。遏糖網(wǎng)顆粒為本課題組研制的院內(nèi)純中藥制劑，方中黃芪益氣降糖，熟地、葛根、益母草滋補養(yǎng)陰以治其本，當(dāng)歸、川芎、丹參、酒制大黃活血化瘀，茯苓去濕化痰，決明子、密蒙花清肝明目以治其標(biāo)，全方共奏益氣養(yǎng)陰、活血祛痰、通絡(luò)明目、標(biāo)本兼治之功。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為:黃芪可抑制DR患者的血小板凝聚和血管平滑肌細(xì)胞的增殖;當(dāng)歸、丹參等活血化瘀中藥具有降低纖維蛋白原含量，抗血小板和紅細(xì)胞聚集，改善全血黏度，增大毛細(xì)血管管徑，改善視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注的作用[9]。葛根中有效成分葛根素，可通過抑制非酶糖基化的形成來防治DM血管病變的發(fā)生發(fā)展[10]。川芎中有效成分川芎嗪對DM大鼠自由基及糖基化終末產(chǎn)物造成的視網(wǎng)膜組織損傷起一定的保護作用[11-12]，能明顯減輕DM大鼠視網(wǎng)膜組織超微結(jié)構(gòu)的病變。

本研究中A組、B組、C組、D組3 a DR累計進(jìn)展率分別為25.5%、21.2%、15.1%和 38.9%，提示各組的DR進(jìn)展率不等或不全等。進(jìn)一步Cox比例風(fēng)險分析顯示:C組發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險是D組的0.334倍，換言之，阿司匹林與遏糖網(wǎng)顆粒聯(lián)合干預(yù)較單純基礎(chǔ)干預(yù)減少了66.6%的DR的進(jìn)展。說明聯(lián)合用藥有明顯延緩眼底病變進(jìn)展的良好效果。A組和B組進(jìn)展的風(fēng)險亦小于D組，差異雖然沒有得到統(tǒng)計學(xué)支持，但如果延長觀察時間和追加樣本含量可能會凸顯阿司匹林及中藥單用與僅基礎(chǔ)治療對延緩DR進(jìn)展的統(tǒng)計學(xué)差異。C組視力基本趨于平穩(wěn)，A組、B組和D組視力均呈下降趨勢，以D組降低幅度最大，且時間對視力有影響(P=0.012)，提示本研究的各種治療方案對NPDR患者視力均沒有逆轉(zhuǎn)作用，但不同組之間的視力差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥對現(xiàn)存視力的保護作用強于單純DM常規(guī)治療，也強于單用阿司匹林或單用遏糖網(wǎng)顆粒聯(lián)合DM常規(guī)治療。分析原因如下，DR的發(fā)生發(fā)展是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，血壓、血糖、血脂類代謝不穩(wěn)定、糖基化終產(chǎn)物及山梨醇蓄積，糖化血紅蛋白[13]、血管內(nèi)皮生長因子[14]、脂聯(lián)素[15]等均對DR的進(jìn)展產(chǎn)生廣泛影響。針對某一機制治療或使用作用范圍窄的單一藥物，均不可能達(dá)到治療或延緩DR進(jìn)展的作用，多種不同機制的藥物聯(lián)合應(yīng)用才可能從多層面、多環(huán)節(jié)起到預(yù)防DR進(jìn)展的效果。顯而易見，阿司匹林有防止微血栓形成、改善眼底毛細(xì)血管灌注及抗炎作用，而遏糖網(wǎng)顆粒屬純中藥制劑，其功效和作用遠(yuǎn)較阿司匹林復(fù)雜，本研究沒有深入探討。不過根據(jù)現(xiàn)代中藥藥理學(xué)相關(guān)研究推測，遏糖網(wǎng)顆粒的作用除了具有降低血液黏稠度、改善眼部微循環(huán)、抗炎等類非甾體類抗炎藥物作用外，還具有調(diào)節(jié)機體血糖、血脂代謝，抑制非酶糖基化的形成等作用。正是由于阿司匹林與遏糖網(wǎng)顆粒延緩DR進(jìn)展存在不同的機制，所以聯(lián)合應(yīng)用才能產(chǎn)生協(xié)同增效作用。

總之，阿司匹林或遏糖網(wǎng)顆粒不論單獨使用或，聯(lián)合使用，均可使NPDR病情得到一定程度的控制延緩其進(jìn)展成增生性DR的時間，且聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單獨用藥，本研究對DR的二級防治有重要指導(dǎo)意義。

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