劉美玲 劉曉軍 高秀春

帕利哌酮緩釋片輔助治療難治性抑郁癥的療效與安全性

劉美玲①劉曉軍 高秀春

目的 初步探討帕利哌酮緩釋片合并文拉法辛治療難治性抑郁癥(TRD)的療效與安全性。方法 49例TRD患者隨機(jī)分為研究組(帕利哌酮緩釋片合并文拉法辛)和對照組(單用文拉法辛),療程6周。治療前及治療后第1、2、4、6周分別采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、臨床療效總評量表-病情嚴(yán)重程度(CGI-SI)和不良反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。結(jié)果研究組有效率64%,對照組有效率33.33%,研究組有效率顯著高于對照組(?2=4.608,P<0.05)。治療6周后,兩組HAMD與CGI-SI評分比較差異有顯著性(P<0.01),但組間TESS評分差異無顯著性(P>0.05)。結(jié)論 小劑量帕利哌酮緩釋片在難治性抑郁癥的治療中有增效作用,優(yōu)于單用文拉法辛,安全性較高,患者依從性好。

帕利哌酮緩釋片;文拉法辛;難治性抑郁癥;療效;安全性

難治性抑郁癥(Treatment resistant depression,TRD)常用藥物治療策略有增加原用藥物劑量和換藥、合并使用增效劑、聯(lián)合用藥等[1]。一致性研究認(rèn)為,非典型抗精神病藥物在TRD治療中具有潛在作用,其作為抗抑郁藥的增效劑已成為TRD患者的可選治療策略之一[223]。帕利哌酮(paliperidone)緩釋片作用機(jī)制與利培酮等其他第二代抗精神病藥類似,因此,也被認(rèn)為有潛在的治療雙相情感障礙的作用[4]。由于該藥在國內(nèi)應(yīng)用時間較短,研究資料較少,作者未見國內(nèi)該藥對抗抑郁藥物增效作用的文獻(xiàn)報道。本研究對TRD患者在使用文拉法辛的基礎(chǔ)上加用小劑量帕利哌酮緩釋片,并與單用文拉法辛進(jìn)行對照研究,觀察其增效作用及聯(lián)合應(yīng)用的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

入組患者為2010年3月-2011年3月就診于勝利醫(yī)院精神科門診和住院患者;均符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn);至少經(jīng)過2種不同藥理機(jī)制的抗抑郁藥足量、足療程治療(>6周)而療效不佳者[5];漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥18分;年齡19～62歲;自愿參與,并于實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書。排除伴有嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病、精神發(fā)育遲滯、精神活性物質(zhì)濫用、妊娠、哺乳期婦女及藥物過敏者。符合上述入組標(biāo)準(zhǔn)者共計50例,按要求完成資料者49例,按就診時間以隨機(jī)數(shù)字表法將病人隨機(jī)分為研究組25例(帕立哌酮緩釋片合并文拉法辛)和對照組24例(單用文拉法辛),療程共6周。其中研究組男 13例,女 12例;年齡 19～ 60歲,平均(40.24±12.30)歲;病程 0.5～13年,平均(5.93±3.69)年;受教育時間7～16年,平均(12.04±2.85)年。對照組男、女各12例;年齡20～ 62歲,平均(39.46±12.17)歲;病程 1～ 12年,平均(5.87±3.00)年;受教育時間8～18年,平均(13.04±2.93)年。兩組在性別、年齡、病程及受教育程度等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 所有入組病例治療前均停藥1周作為清洗期。兩組患者開始均給予文拉法辛緩釋膠囊治療(商品名:怡諾思,惠氏制藥),起始劑量75 mg?d,晚單次與食物同服,調(diào)整劑量遞增間隔至少4天,最大治療劑量225 mg?d。文拉法辛平均治療劑量研究組為(153.00±45.83)mg?d,對照組為(159.38±45.93)mg?d,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.486,P>0.05)。研究組同時加服帕利哌酮緩釋片(商品名:芮達(dá),西安楊森),每天1次,治療劑量為3～6 mg?d,平均(3.72±1.31)mg?d。如有睡眠障礙可短期合并苯二氮卓類藥,不超過2周。

1.2.2 療效與安全性評價 于治療前及治療后第1、2、4、6周末分別采用HAMD、臨床療效總評量表-病情嚴(yán)重程度(CGI-SI)和不良反應(yīng)量表(TESS)評定療效和不良反應(yīng)。臨床療效評定以末次HAMD評分的減分率為依據(jù),減分率≥75%為痊愈,≥50%為顯著進(jìn)步,≥25%為進(jìn)步,<25%為無效。有效率=(痊愈+顯進(jìn)+進(jìn)步)?總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計處理

使用SPSS 10.0數(shù)據(jù)包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組痊愈5例(20%),顯著進(jìn)步6例(24%),進(jìn)步5例(20%),無效9例(36%),有效率64%。對照組痊愈2例(8.33%),顯著進(jìn)步3例(12.50%),進(jìn)步3例(12.50%),無效16例(66.67%),有效率33.33%。經(jīng)?2檢驗(yàn),研究組有效率顯著高于對照組(?2=4.608,P<0.05)。

2.2 兩組治療前后HAMD評分比較

見表1。研究組從第1周、對照組從第2周起HAMD評分與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),提示兩組均能較好改善TRD患者的抑郁癥狀。治療2、4、6周兩組HAMD評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),提示研究組起效快,抑郁癥狀的改善優(yōu)于對照組。

表1 兩組治療前后HAMD評分比較s)

表1 兩組治療前后HAMD評分比較s)

注:經(jīng)t檢驗(yàn),組內(nèi)與治療前比較:*P<0.05,* *P<0.01,下同

組 別 治療前 治療1周 治療2周 治療4周 治療6周研究組(n=25) 29.72±8.39 26.44±4.76* 22.64±4.43** 16.56±3.12** 11.40±2.74**對照組(n=24) 29.46±7.27 28.21±4.54 26.21±4.99* 19.58±3.22** 14.42±3.22**t 0.116 21.330 22.650 23.338 23.540 P>0.05 >0.05 <0.05 <0.01 <0.01

表2 兩組治療前后CGI-SI評分比較(±s)

表2 兩組治療前后CGI-SI評分比較(±s)

組 別 治療前 治療1周 治療2周 治療4周 治療6周研究組(n=25) 4.76±1.56 4.56±1.53 3.72±1.21** 2.76±1.16** 2.08±1.04**對照組(n=24) 4.83±1.76 4.75±1.51 4.13±1.23* 3.46±1.25** 3.00±1.18**t 20.154 20.437 21.164 22.024 22.902 P>0.05 >0.05 >0.05 <0.05 <0.01

表3 兩組治療后TESS評分比較s)

表3 兩組治療后TESS評分比較s)

時 間 研究組(n=25) 對照組(n=24) t P治療1周 3.68±1.07 2.88±1.08 2.626 <0.05治療2周 3.32±1.11 2.54±1.06 2.509 <0.05治療4周 2.88±0.93 2.50±0.98 1.396 >0.05治療6周 2.72±0.89 2.45±1.02 0.957 >0.05

2.3 兩組治療前后CGI-SI評分比較

治療前、治療1周及2周時兩組CGI-SI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但在治療4周及6周兩組CGI-SI評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01),提示研究組患者總體療效優(yōu)于對照組,見表2。

2.4 治療后兩組不良反應(yīng)比較

對照組1例病人出現(xiàn)木僵癥狀改行M ECT治療,脫落。從TESS總分變化趨勢看,在治療第1周及第2周研究組藥物不良反應(yīng)明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),此后呈下降趨勢,治療4、6周末組間TESS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表3。

3 討 論

TRD約占抑郁癥患者的10%～20%,是近年來精神醫(yī)學(xué)界的難題及研究熱點(diǎn)之一。TRD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,普遍認(rèn)為是生化、遺傳、內(nèi)分泌、心理社會因素等共同作用的結(jié)果所致。目前學(xué)者們普遍認(rèn)為TRD的發(fā)病與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能下降有關(guān),其中以5-羥色胺(5-HT)的作用最為明顯。李霞等[6]研究認(rèn)為,TRD患者存在5-HT攝取機(jī)制障礙,血小板中5-HT含量顯著低于一般患者,進(jìn)而引發(fā)TRD。另外,去甲腎上腺素(N E)、多巴胺(DA)等神經(jīng)遞質(zhì)的含量及其受體功能異常也參與其中。在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上選用增效劑是治療難治性抑郁癥的常用策略之一。研究提示以非典型抗精神病藥作為增效手段,治療伴精神病性癥狀的難治性抑郁癥患者,起效快,療效確定[7]?？赡軝C(jī)制為非典型抗精神病藥物與5-HT受體、谷氨酸受體具有相對較高的親和力,因此這類藥物可能通過調(diào)節(jié)DA功能和激動5-HT2A受體而發(fā)揮抗抑郁作用或增強(qiáng)抗抑郁藥的療效[8]。

帕利哌酮緩釋片,其主要成分為利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮(9-OH-risperidone),與利培酮的藥理學(xué)特性相似[9],主要通過拮抗5-HT2A和多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病的作用,通過阻斷突觸前膜上的Α2和5-HT2A受體,分別引起N E和DA脫抑制性釋放增加,激動前額皮質(zhì)腹內(nèi)側(cè)部的D1受體,治療抑郁癥狀[10]。動物實(shí)驗(yàn)證明帕利哌酮可翻轉(zhuǎn)西酞普蘭對N E能神經(jīng)元的抑制作用,對5-羥色胺再攝取抑制劑(SSR Is)治療無反應(yīng)的抑郁癥患者可能有效[11]。有研究者發(fā)現(xiàn)帕利哌酮對大腦前額葉皮質(zhì)突觸神經(jīng)小體內(nèi)蛋白的表達(dá)有影響,與情感穩(wěn)定劑碳酸鋰和丙戊酸鈉的作用相似,從神經(jīng)生物學(xué)角度證明了帕利哌酮有潛在治療雙相情感障礙的作用[4]。文拉法辛能有效抑制5-HT和N E的再攝取,增強(qiáng)中樞突觸間隙的N E及5-HT功能而發(fā)揮抗抑郁作用,對TRD患者有一定療效。多項(xiàng)研究顯示,其抗抑郁療效優(yōu)于SSR I,對SSR I治療無效者換用文拉法辛療效確切[12213]。因此,本研究選擇文拉法辛和帕利哌酮緩釋片聯(lián)合,是綜合考慮了文拉法辛的藥物特點(diǎn)和帕利哌酮緩釋片作為增效劑的可能機(jī)制。

本研究顯示,TRD患者在原抗抑郁藥基礎(chǔ)上合并帕利哌酮緩釋片治療,研究組有效率顯著高于對照組;治療第2周研究組HAMD評分即顯著低于對照組,治療第4、6周2組間比較HAMD及CGI-SI評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,P<0.01);兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),兩組常見的不良反應(yīng)如惡心、食欲減低、口干、頭暈、便秘等多在治療前2周出現(xiàn),程度均輕微,在治療期間或結(jié)束時多減輕或緩解,并不影響患者依從性。整個研究期間2組患者均服用文拉法辛治療,治療劑量無顯著性差異,起效速度及療效差異為帕利哌酮緩釋片的增效作用所致。低劑量帕利哌酮緩釋片在增效同時安全性較高,且服用方便,每日1次給藥,提高了患者的治療依從性。

在TRD的治療中,非典型抗精神病藥物固然有增效作用,但同時也增加了藥物副作用的風(fēng)險,因此在與常規(guī)抗抑郁藥合用時應(yīng)予以注意。本研究結(jié)果顯示,研究組各有2例(8%)患者出現(xiàn)EPS及體重增加(>7%),發(fā)生比例低于國外報道[14],可能與本研究帕利哌酮治療劑量偏低有關(guān),另外其特殊的OROS控釋給藥技術(shù)能夠使血藥濃度維持在一個相對穩(wěn)定的范圍,因此其不良反應(yīng)較少,用藥安全性高。但也提示帕利哌酮對于內(nèi)分泌影響仍然是較為突出的問題,應(yīng)引起臨床重視,治療中應(yīng)對血漿催乳素、血糖、血脂等指標(biāo)予以監(jiān)測。

本研究結(jié)果表明,小劑量帕利哌酮緩釋片對治療TRD有明確的增效作用,起效較快,療效肯定,安全性高,患者依從性高,可考慮作為治療TRD的一種新的臨床選擇。

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Eff icacy and Safety of Paliperidone Extended-release(ER)Tablets as an Augment in Treatment of Treatment Resistant

Depression(TRD).

L iuM eiling,L iu X iaojun,Gao X iuchun.S heng liO il F ield S heng li H osp ital Psychiatry D ep t,D ongy ing257055,

P.R.China

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of paliperidone ER combined w ith venlafaxine for treating treatment resistant depression(TRD).M ethodsA total of 49 TRD patientswere random ly divided into study group(n=25,paliperidone ER combined w ith venlafaxine)and control group(n=24,venlafaxine monotherapy)w ith the course of 6 weeks.Ham ilton Depression Scale(HAMD17),Clinical Global I mpression2Severity of Illness(CGI-SI)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to evaluate clinical efficacy and side effects before and at 1,2,4,6 weeks after the treatment.ResultsThe overall effective rate of study group(64%)was significantly higher than that of control group(33.33%)(?2=4.608,P<0.05).Between two groups at the 6th week after the treatment,therewere significant differences of the scores of HAMD and CGI-SI(P<0.01),but no significant difference of the scores of TESS(P>0.05).There were no significant difference of the rate of adverse reaction between two groups(?2=0.698,P>0.05).ConclusionV enlafaxine augmented w ith s mall dose paliperidone ER has better clinical efficacy than venlafaxine monotherapy in the treatment of treatment resistant depression w ith high safety and treatment compliance.

Paliperidone ER;V enlafaxine;Treatment resistant depression;Efficacy;Safety

① 中國.中國石化集團(tuán)勝利石油管理局勝利醫(yī)院精神科(東營) 257055 E2mail:slxl120@126.com

2012204222)