王波濤

(湖北腦血管病醫(yī)院，湖北仙桃433000)

近幾年國內(nèi)已有較多的應(yīng)用奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的報道，但對該藥的系統(tǒng)評價研究較少。本研究旨在利用Meta分析方法對奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，并系統(tǒng)回顧與總結(jié)該類臨床試驗(yàn)的研究質(zhì)量和存在的問題。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為國內(nèi)外公開發(fā)表的、研究奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死臨床療效的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。應(yīng)用檢索詞“Ozagrel injection”計(jì)算機(jī)檢索Medline/PubMed醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫;應(yīng)用關(guān)鍵詞“奧扎格雷鈉注射液”和“腦梗死或腦梗塞或腦血栓或腦血栓形成”檢索中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和中國維普數(shù)據(jù)庫。檢索文獻(xiàn)起止時間均為2007年至2008年。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)方案，即文中只要提到“隨機(jī)”便納入;②病例診斷參照第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或MRI證實(shí)的急性腦梗死，發(fā)病在72h以內(nèi);③組間均衡性較好，具有可比性;④試驗(yàn)組以奧扎格雷鈉注射液為主要的干預(yù)措施，且用藥療程≥14d;⑤預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威，符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損評分標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①聯(lián)合應(yīng)用其他干預(yù)措施，且對療效有顯著影響者;②隨機(jī)方法明顯錯誤者;③非治療性臨床研究、動物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞組織研究。

1.3 文獻(xiàn)評價方法

所選文獻(xiàn)由2名評價員按Cochrane系統(tǒng)手冊采用Jadad評分的7分計(jì)分法(1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量)評價。對納入的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)在隨機(jī)化、盲法、隨訪3部分進(jìn)行質(zhì)量評分。若2名評價員有分歧則通過討論或由第3方裁定解決。

1.4 療效判斷指標(biāo)［1］

①有效率:根據(jù)臨床實(shí)際，將基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步合并為有效;其余合并為無效。②神經(jīng)功能缺損評分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的統(tǒng)計(jì)軟件Revman 4.2.10，對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料用比數(shù)比(OR)，計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)。當(dāng)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.05時，采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。當(dāng)納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P≤0.05時和I2＞50%，分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型;然后采用敏感性分析檢測Meta結(jié)果的穩(wěn)定性，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

Pubmed數(shù)據(jù)庫未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，國內(nèi)共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)190篇。篩除不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或療效評價標(biāo)準(zhǔn)、非隨機(jī)、未設(shè)對照、數(shù)據(jù)前后不一致或重復(fù)文獻(xiàn)共149篇，最終有41篇隨機(jī)對照文獻(xiàn)被納入本次Meta分析。所有納入的研究均在國內(nèi)進(jìn)行。41項(xiàng)研究共納入患者4052例，其中治療組2075例，對照組1977例。總體情況為男性多于女性。采用Jadad 7分評分法評價文獻(xiàn)質(zhì)量，1篇為2分［2］，其余得分均為1分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。有2篇用按入院順序半隨機(jī)法［3，4］，其余文獻(xiàn)只提到“隨機(jī)”字樣，未提到具體隨機(jī)方法。有1篇用單盲法［2］，12篇報道不良反應(yīng)，所有文獻(xiàn)未報道病死率、試驗(yàn)退出和失訪情況。對照組的治療方法包括復(fù)方丹參注射液、丹參注射液、維腦路通注射液、燈盞細(xì)辛注射液、川芎注射液、銀杏葉注射液、胞二磷膽堿等。納入試驗(yàn)采用奧扎格雷鈉注射液(10～20)mg/d，靜脈滴注，療程為14d。所有文獻(xiàn)治療前兩組間在性別、年齡和病情輕重等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 神經(jīng)功能缺損臨床療效比較

有41項(xiàng)研究報告了神經(jīng)功能缺損臨床療效比較的計(jì)數(shù)結(jié)果，其中25項(xiàng)是以奧扎格雷鈉注射液與復(fù)方丹參或丹參注射液為對照，3項(xiàng)以維腦路通注射液為對照，3項(xiàng)以疏血通或血塞通注射液為對照，2項(xiàng)以銀杏葉注射液為對照，2項(xiàng)以胞二磷膽堿注射液為對照，3項(xiàng)以脈絡(luò)寧注射液為對照，1項(xiàng)以紅花注射液為對照，1項(xiàng)以刺五加注射液為對照，1項(xiàng)以燈盞細(xì)辛注射液為對照。以總有效率(包括基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步)、無效(包括無變化、惡化和死亡)為判效指標(biāo)，對此作Meta分析，結(jié)果全部研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P值均＞0.05，I均＜50%，表明研究是同質(zhì)的;41項(xiàng)研究的合并效應(yīng)量OR為2.97(95%CI為2.32～3.35)。

2.2.2 神經(jīng)功能缺損評分比較

共有17篇文獻(xiàn)報道了神經(jīng)功能缺損評分的結(jié)果，奧扎格雷鈉注射液組與對照組同質(zhì)性檢驗(yàn)不一致，χ2=50.41，dr=16，P ＜0.0001。排除臨床異質(zhì)性后，用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果WMD的合并值為－3.78(95%CI為－4.03～－3.53)，顯著性檢驗(yàn) Z=29.73，P ＜0.00001，故可認(rèn)為奧扎格雷鈉注射液組的神經(jīng)功能缺損好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對照組。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

納入文獻(xiàn)中有15項(xiàng)未報道是否出現(xiàn)了不良反應(yīng);14項(xiàng)報道無不良反應(yīng)發(fā)生;12項(xiàng)報道了不良反應(yīng):其中有15例出現(xiàn)皮疹;12例出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐癥狀;6例出現(xiàn)一過性頭暈;3例出現(xiàn)注射部位瘀斑;1例出現(xiàn)藥物熱;1例出現(xiàn)消化道隱血試驗(yàn)陽性。所有癥狀經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響治療。

2.4 敏感性分析

臨床療效、神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析中，逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯，說明奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死的Meta分析結(jié)果較可靠。

2.5 發(fā)表偏倚的檢測

奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死文獻(xiàn)的漏斗圖見圖1。由圖1可知，圖形左右不對稱且不呈倒漏斗形，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。這可能與陰性結(jié)果的文獻(xiàn)不易發(fā)表、納入文獻(xiàn)研究方法質(zhì)量低下有關(guān)。

圖1 奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死文獻(xiàn)漏斗圖

3 討論

腦卒中是嚴(yán)重威協(xié)人類生命健康的疾病之一，而缺血性腦血管病是常見多發(fā)病，約80%的存活者留有不同程度的神經(jīng)功能障礙。腦梗死發(fā)病率高，起病急，致殘率及死亡率高，急性期的治療直接影響其預(yù)后。目前指南皆推薦溶栓治療，但由于溶栓時間窗等諸多因素的限制，腦梗死病人溶栓率依然很低。奧扎格雷鈉為血栓烷(TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞用以合成 PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常。理論上能抑制血小板的聚集和擴(kuò)張血管作用，改善腦血栓急性期的運(yùn)動障礙，改善腦缺血急性期的循環(huán)障礙及改善腦缺血時能量代謝異常。本研究所收錄的41篇文獻(xiàn)證實(shí)奧扎格雷鈉注射液對急性腦梗死有顯著療效，而且臨床療效和神經(jīng)功能缺損評分比較的Meta分析也證實(shí)奧扎格雷鈉注射液治療急性腦梗死有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，95%CI具有較好精密度;敏感性分析亦顯示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

雖然本系統(tǒng)評價所納入的研究均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各研究都對干預(yù)前年齡、性別、病情輕重等因素進(jìn)行了基線分析，使治療組和對照組具有可比性，但納入研究的方法存在下列局限性:①只有2個研究敘述隨機(jī)方法，多數(shù)研究隨機(jī)方法不明確，隨機(jī)分配方案是否隱藏不詳;②多數(shù)研究脫落標(biāo)準(zhǔn)不明確;只有一個研究采用單盲法，其他研究是否采用盲法不明確;③多數(shù)研究未介紹患者依從性情況;④多數(shù)研究是否隨訪不詳，缺少如致殘率、病死率等隨訪指標(biāo);⑤所有研究的樣本數(shù)均未進(jìn)行估算，且普遍偏低。另外，存在發(fā)表偏倚的可能性較大也可能成為影響本系統(tǒng)評價結(jié)論的因素。今后的研究應(yīng)致力于提高研究質(zhì)量，采用真正充分的隨機(jī)方法分組，并切實(shí)做好分配隱藏，盡量采用雙盲、三盲或使用盲法評價療效;采用國際通用的療效量表和終點(diǎn)測量指標(biāo)。

［1］崔群力.奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2007，4(5):402

［2］倪偉光.奧扎格雷鈉治療急性缺血性腦血管?。跩］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2008，16(8):19

［3］陶先明，謝勇.92例奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的療效觀察［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2007，36(13):1265

［4］熊開菊.奧扎格雷鈉治療急性腦梗死臨床療效觀察［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(10):42