謝志毅,喬 嶠,周雨峽

(無(wú)錫市第四人民醫(yī)院消化內(nèi)科,江蘇無(wú)錫,214062)

目前,隨著新藥的不斷研制,臨床用藥的不規(guī)范,特別是抗生素的濫用,藥物使用的品種與劑量的增加,藥物性肝炎呈現(xiàn)出逐年增多的趨勢(shì)。其中藥物性肝炎約占所有藥物損害病象的10%～15%[1],其發(fā)生率僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。西方國(guó)家由藥物引起的急性肝功能衰竭約占全部肝功能衰竭的10%～52%[2],病死率約為11.9%[3]。由于藥物性肝炎臨床特征復(fù)雜,病理變化多樣,實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性,極易發(fā)生漏診、誤診。為了加深對(duì)藥物性肝炎的了解,本文通過(guò)對(duì)86例住院治療的藥物肝炎患者進(jìn)行綜合分析,現(xiàn)匯總?cè)缦隆?/p>

1 材料和方法

1.1 一般資料

2005年1月—2010年12月作者收治的藥物性肝炎患者92例,其中男 55例,女 37例,男∶女=1.5∶1,年齡23～78歲,平均(51.3±12.9)歲。

1.2 診斷方法[4]

①病前1～8周或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有明確用藥史;②部分患者有發(fā)熱、皮疹;③血常規(guī)檢查嗜酸性粒細(xì)胞≥6%;④有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁淤積的臨床表現(xiàn);⑤排除其他原因所致肝炎或黃疸,部分患者原有肝病基礎(chǔ)如乙肝標(biāo)志物陽(yáng)性、脂肪肝、血吸蟲肝病,但服藥前檢查肝功能正常;⑥停用藥物即好轉(zhuǎn)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照Maria(1997年)藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],53例評(píng)分在10～13分,36例評(píng)分在14～17分,3例>17分,92例患者均符合藥物性肝炎的診斷。

1.4 研究方法

回顧性調(diào)閱92例藥物性肝炎患者住院病歷,詳細(xì)分析了患者原發(fā)病、服藥史、臨床特征、肝功能、血常規(guī)、肝炎病毒血清標(biāo)志物及臨床治療等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行綜合分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

92例藥物性肝炎患者中 ,有73例患(79.3%)出現(xiàn)不同程度的乏力、納差、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀,63例患者(68.5%)出現(xiàn)隱性或顯性黃疸,27例患者(29.3%)出現(xiàn)發(fā)熱、18例患者(19.6%)出現(xiàn)瘙癢,12例患者(13.0%)出現(xiàn)皮疹等癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高92例(100%)堿性磷酸酶(ALP)升高62例(67.4%),總膽紅素TB升高44例(47.8%)。

2.2 臨床分型

參照國(guó)際藥物性肝炎臨床分型標(biāo)準(zhǔn)分型[6],肝細(xì)胞型共48例(52.2%),臨床以肝細(xì)胞型常見;膽汁淤積型 30例(32.6%),混合型 14例(15.2%)。

2.3 導(dǎo)致藥物性肝炎的相關(guān)藥物分析

本組92例患者中,相關(guān)藥物從高到低依次如下:中草藥類、抗生素類、抗腫瘤藥類、抗結(jié)核藥類、解熱鎮(zhèn)痛藥,其他。詳見表1。

表1 導(dǎo)致藥物性肝炎的相關(guān)藥物分類表

2.4 發(fā)生時(shí)間

不同類型藥物導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生的時(shí)間略有不同,見表2。

表2 不同類型藥物導(dǎo)致藥物性肝炎發(fā)生的時(shí)間

2.5 治療效果

92例患者在確認(rèn)后,立即進(jìn)行護(hù)肝、退黃、降酶等治療措施對(duì)癥治療,其中臨床治愈75例(81.5%),好轉(zhuǎn)9例(9.8%),自動(dòng)出院5例(5.4%),死亡3例(3.3%)。存活85例患者治療前后肝功能比較,ALT、AST、ALP、TB等指標(biāo)均比治療前有明顯好轉(zhuǎn)。

86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較,詳見表3。

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

表3 86例藥物性肝炎患者治療前后肝功能比較()

＊P<0.05。

ALT/U·L-1 AST/U·L-1 ALP/U·L-1 TB/μ mol·L-1治療前 356.55±39.12 287.12±40.11 209.91±28.63 45.23±9.35治療后 46.02±11.53＊ 42.11±10.27＊ 97.24±21.06＊ 18.92±9.12＊

3 討 論

當(dāng)前人類暴露于6萬(wàn)種以上化學(xué)物質(zhì)的威脅中,其中3萬(wàn)種以上為藥品和保健品[7]。目前已發(fā)現(xiàn)可造成肝臟不同程度損害的藥物至少有500～1000種,幾乎遍及各類藥物[8]。經(jīng)消化道吸收的藥物,經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟,大多數(shù)藥物在肝內(nèi)的代謝過(guò)程包括轉(zhuǎn)化與結(jié)合兩個(gè)時(shí)相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。Ⅰ相代謝反應(yīng)主要包括氧化、還原和水解反應(yīng),藥物經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后極性增高,即水溶性增大,易于排出體外,參與Ⅰ相代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(CYP);Ⅱ相代謝反應(yīng)主要為結(jié)合反應(yīng),經(jīng)過(guò)此相反應(yīng)后,藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團(tuán)結(jié)合,形成極性更強(qiáng)的物質(zhì),通過(guò)膽汁或尿液排出體外。有些藥物僅需Ⅰ相代謝,有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態(tài)性,因此,不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。在有些個(gè)體,有些藥物在此代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì),進(jìn)一步造成肝損傷,或原本不具抗原性的藥物,在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物,引起免疫性肝損傷。

當(dāng)前,中草藥引起的肝損害的報(bào)道也呈逐年上升趨勢(shì),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有60種以上的中草藥能引起肝損害[9],如單味中藥有黃藥子、三七、何首烏、大黃、雷公藤、丹參、蒼耳子 、白果等等,一些保健品中,中草藥所占成分較大,本組患者中中草藥導(dǎo)致藥物性肝炎的比例最高,達(dá)到28.3%,與患者主觀認(rèn)為中草藥安全、無(wú)毒有關(guān),應(yīng)加強(qiáng)中草藥、中成藥的藥理研究,增加對(duì)中成藥、湯劑、減肥藥、保健品人群肝功能的檢測(cè),在群眾與醫(yī)務(wù)工作者思想上樹立“中草藥”也可導(dǎo)致藥物性肝炎意識(shí),合理、謹(jǐn)慎使用中草藥?？股厮幬锸荄ILI常見致病因素已得到大家的認(rèn)同,本研究組中占25.0%,其次是抗腫瘤類藥,達(dá)到19.6%,目前中國(guó)腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),與空氣、環(huán)境、水質(zhì)、食品安全等因素有關(guān),抗腫瘤藥物的大量使用,所致DILI的發(fā)生率也不斷增高,腫瘤患者出現(xiàn)肝功能損害,應(yīng)排除藥物因素,如果是藥物引起,必須立即停止相關(guān)藥物、或換藥、減量等措施。

藥物性肝損傷的發(fā)生時(shí)間因藥物類型不同而有所不同,并多見于女性[10],與本研究組相同。DILI發(fā)生時(shí)間與用藥時(shí)間長(zhǎng)短不成正比,因藥物不同導(dǎo)致發(fā)生DILI的時(shí)間有所不同,從本研究組中看出,抗生素藥與抗腫瘤藥物短期內(nèi)易發(fā)生DILI。中草藥、抗結(jié)核藥物及抗甲狀素藥物在使用1年后仍有可能導(dǎo)致DILI的發(fā)生,對(duì)長(zhǎng)期使用這三類藥物的人群要定期肝功能監(jiān)測(cè),隨時(shí)預(yù)防DILI的發(fā)生。

對(duì)DILI藥物誘導(dǎo)損傷因素目前仍不確定,國(guó)內(nèi)缺少規(guī)范的流行病學(xué)調(diào)查,沒(méi)有制訂出適合我國(guó)人群的藥物性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn),藥物性肝炎的研究還需要進(jìn)一步深入,建立和健全DILI致病藥物數(shù)據(jù)庫(kù)顯得如此迫切。加強(qiáng)公眾教育,避免濫用、長(zhǎng)期大量用藥,謹(jǐn)慎、合理使用可能損害肝臟的藥物,如中草藥類、抗生素類等等。用藥過(guò)程中定期檢測(cè)肝功能,提高公眾及臨床醫(yī)師對(duì)DILI的警惕性,密切注意肝功能變化,發(fā)現(xiàn)DILI癥狀,應(yīng)立即停藥、換藥或者減量,并且采取護(hù)肝等對(duì)癥治療。

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