陳永法，于 博

(中國藥科大學(xué)國際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇 南京 211198)

1962年，美國通過FDCA的修正案，將處方藥廣告的監(jiān)管權(quán)由聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)移交給了食品和藥品監(jiān)督管理局(Federal Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)，數(shù)十年來美國處方藥廣告的監(jiān)管體制日漸完善。面對各式各樣的處方藥廣告，美國FDA已經(jīng)形成了具有共性的監(jiān)管原則和具體的監(jiān)管規(guī)定。20世紀(jì)80年代，美國開放了直接面向消費(fèi)者的處方藥廣告。筆者在此詳細(xì)介紹與分析美國處方藥廣告的監(jiān)管體制與監(jiān)管原則，希望對我國處方藥廣告的監(jiān)管體制的改革和完善起到借鑒作用。

1 監(jiān)管部門和法律

1.1 監(jiān)管部門

在美國，處方藥廣告的監(jiān)管由隸屬于FDA藥物評價(jià)與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research，CDER)的藥品市場、廣告和聯(lián)絡(luò)部(Division of Drug Marketing，Advertising，and Communications，DDMAC)負(fù)責(zé)。DDMAC的評審員負(fù)責(zé)評審處方藥廣告和促銷標(biāo)簽的內(nèi)容，以確保其信息不存在錯(cuò)誤或誤導(dǎo)。事實(shí)上，DDMAC沒有足夠的時(shí)間和評審人員來審查收到的所有材料，但他們有權(quán)要求每個(gè)部門的醫(yī)藥評審員協(xié)助評審。

1.2 相關(guān)法律法規(guī)

FDCA法案Section 502(n)賦予了FDA監(jiān)管處方藥廣告的具體權(quán)力，另外21CFR中收錄了FDA頒布的有關(guān)處方藥廣告監(jiān)管的規(guī)章。這些法規(guī)是在向醫(yī)生促銷處方藥的最主要方式為醫(yī)藥雜志廣告和行業(yè)銷售代表拜訪醫(yī)生的情況下制定的，并且自頒布以來幾乎從未修訂過。此外，F(xiàn)DA頒布的行業(yè)指南也對處方藥廣告的某些具體內(nèi)容作出了詳細(xì)規(guī)定。

2 審批規(guī)定

2.1 特定處方藥廣告的事先審批

FDA僅能對放射性材料廣告和直接面向消費(fèi)者的廣告(Direct-to-Consumer，DTC)提出事先審批的要求，但提交相關(guān)材料給DDMAC進(jìn)行審查的過程完全基于企業(yè)的自愿原則。很多企業(yè)在首次使用以上兩類廣告時(shí)都自愿提交材料進(jìn)行事先審批，其原因有二:第一，創(chuàng)建相關(guān)材料需要花費(fèi)相當(dāng)?shù)臅r(shí)間、金錢和努力，如果首次使用時(shí)未獲得DDMAC的事先審批，若發(fā)現(xiàn)違規(guī)行為，企業(yè)將承擔(dān)被沒收材料的風(fēng)險(xiǎn);第二，獲得DDMAC事先審批，有利于企業(yè)很好地理解DDMAC檢查促銷聲明的程序以及如何依據(jù)相關(guān)法規(guī)對企業(yè)進(jìn)行監(jiān)管。提交材料后，DDMAC將按照企業(yè)的要求審查廣告，并且會(huì)盡量滿足時(shí)間敏感性材料加速審批的請求。DDMAC對企業(yè)的評價(jià)是動(dòng)態(tài)的，在批準(zhǔn)一個(gè)廣告后，也可能改變先前的決定。這種情況很少見，一旦發(fā)生，DDMAC將使用“意見變更函”通知企業(yè)，指定企業(yè)在合理的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行糾正;對于逾期不改者，F(xiàn)DA將采取監(jiān)管行動(dòng)。另外，若某企業(yè)嚴(yán)重或?qū)掖芜`反廣告相關(guān)法規(guī)，F(xiàn)DA可以要求事先審批該企業(yè)的廣告。

2.2 基于企業(yè)自愿提交的審批材料

FDA規(guī)定，首次使用處方藥廣告時(shí)，要向DDMAC提交FDA 2253表格，作為上市后監(jiān)管的依據(jù)。很多制藥公司在使用廣告前，都自愿向FDA提交廣告相關(guān)材料來征詢意見。通常，要盡可能提交電子材料，特殊情況下也可提交紙質(zhì)材料。需要提交的審批材料主要有FDA2253表格、促銷材料、參考文獻(xiàn)、當(dāng)前標(biāo)簽文本和目錄。此外，可以選擇性地使用附信(CoverLetter)的形式提交額外信息，例如需要事先審批的材料、技術(shù)要點(diǎn)等[1]。目錄的具體形式見表1。

表1 目錄的示例

2.3 加速審批對處方藥廣告審批的特殊規(guī)定

從1992年開始，某些威脅生命的疾病(如艾滋病和癌癥)的治療藥物獲得了加速審批的資格。因此這類藥物也就獲得了審批的優(yōu)先權(quán)，且其審批時(shí)間比新藥申請審批的時(shí)間更短。毋庸置疑，加速審批有利于將產(chǎn)品快速推向市場，幫助患有威脅生命疾病的患者，但加速審批對企業(yè)提交廣告相關(guān)材料有所限制。加速審批法規(guī)規(guī)定，除非FDA另有通知，否則在事先審批期間，申請人要在擬宣傳或出版前的120d內(nèi)向FDA提交包括促銷標(biāo)簽和廣告在內(nèi)所有促銷材料的副本。該法規(guī)進(jìn)一步要求，在批準(zhǔn)后120d內(nèi)的任何時(shí)間都可以提交用于宣傳的促銷材料，至少在預(yù)期初次宣傳或出版這些材料的前30d要完成材料提交，F(xiàn)DA另有通知的除外[2]。

3 監(jiān)管原則

3.1 “公平全面”(fairbalance)原則

處方藥廣告中提供的信息要公平、客觀，不僅要有藥物療效相關(guān)信息，而且要真實(shí)地向消費(fèi)者展現(xiàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)信息。21CFR Section202.1(e)規(guī)定“必須公平全面地宣傳與副作用、禁忌證相關(guān)的信息以及與藥物療效相關(guān)的信息”。公平全面是對廣告及相關(guān)材料最重要的要求之一，也是企業(yè)頻繁違反的要求之一。它不但適用于廣告及相關(guān)材料的內(nèi)容，同樣適用于對其形式的要求。FDCA法案或標(biāo)簽管理辦法沒有提出公平全面的要求，但在處方藥廣告法規(guī)中提出了相關(guān)要求。不符合公平全面原則的廣告包括:未能提供副作用和禁忌證并重的信息;涉及多頁信息時(shí)，未能清楚地指明風(fēng)險(xiǎn)信息的位置;如果廣告出現(xiàn)在不同頁面，在多頁廣告中未能向讀者指明風(fēng)險(xiǎn)信息的位置。對廣告材料是否滿足這一原則的判斷，通常具有主觀性。很多企業(yè)和行業(yè)組織很早就提出要更好地定義“公平全面”，而且DDMAC也表示正在努力制訂相關(guān)的指導(dǎo)性文件，但時(shí)至今日，該文件制訂進(jìn)程如何仍屬未知。

3.2 信息披露原則

在美國，處方藥廣告必須包含“有關(guān)藥物副作用、禁忌證和療效的信息的簡要介紹”。這種信息披露在面向醫(yī)生的處方藥廣告中稱為“簡要總結(jié)”(briefsummary)，在直接面向消費(fèi)者的處方藥廣告(Direct-to-Consumer，DTC)中稱為“重大聲明”(majorstatement)。簡要總結(jié)涉及到廣告(如醫(yī)學(xué)周刊上的廣告)和產(chǎn)品包裝說明書中的主要內(nèi)容。FDA規(guī)定藥品廣告信息必須真實(shí)可靠，要對副作用、警告、注意事項(xiàng)和禁忌證等4個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)信息作出簡要總結(jié)，并且可直接從產(chǎn)品標(biāo)簽上獲得這4個(gè)方面的信息[3]。重大聲明是出現(xiàn)在處方藥電視或廣播廣告中，使用消費(fèi)者易于理解的語言介紹產(chǎn)品所有重大風(fēng)險(xiǎn)信息的聲明。

通常，產(chǎn)品標(biāo)簽的簡要總結(jié)要印在該廣告相鄰的頁碼上。包含簡要總結(jié)的廣告并不能豁免提供公平全面的信息，但有4類廣告可以豁免，即提醒廣告、求助廣告、批量銷售藥品的廣告和處方配制藥物的廣告。提醒廣告因沒有做產(chǎn)品聲明，故可以豁免以公平全面或簡要總結(jié)的形式提供風(fēng)險(xiǎn)信息。該類廣告只能含有藥物通用名，產(chǎn)品中每個(gè)活性成分的通用名和其他不代表產(chǎn)品好處的信息。值得一提的是，有“黑盒子”警告的產(chǎn)品(是指FDA認(rèn)定具有明顯重大風(fēng)險(xiǎn)的藥物)不能做提醒廣告。求助廣告中沒有談到藥品的治療條件和癥狀，企業(yè)只是使用求助廣告告訴消費(fèi)者某種疾病狀態(tài)或某種特定情況下的癥狀，并鼓勵(lì)消費(fèi)者在有特殊癥狀的情況下去咨詢保健醫(yī)生的意見。此外，F(xiàn)DA明確禁止將求助廣告與提醒廣告或任何包含產(chǎn)品聲明的廣告結(jié)合使用，以免導(dǎo)致消費(fèi)者將求助廣告中的疾病或癥狀情況與產(chǎn)品的治療情況或癥狀聯(lián)系起來。

3.3 超說明書用途的合理宣傳原則

FDA曾禁止超說明書范圍做藥品廣告，規(guī)定“新藥在上市前必須要有足夠的證據(jù)證明其在預(yù)期用途上的安全性和有效性，而且只有經(jīng)過證明是安全、有效的適應(yīng)證才能最終包含在藥品標(biāo)簽上”[4]。但臨床上超說明書用藥的現(xiàn)象很普遍，并且在很多情況下為患者帶來了福音、促進(jìn)了科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展。2009年1月FDA公布了一則新指南《GuidanceforIndustryonGoodReprintPractices》。根據(jù)該指南，向醫(yī)生或醫(yī)療機(jī)構(gòu)宣傳藥物的“超說明書用途”，必須有來自科學(xué)或者醫(yī)學(xué)刊物的文獻(xiàn)支持，而且文獻(xiàn)的研究成果必須是通過臨床實(shí)踐證明的，保證這些超說明書信息決不是錯(cuò)誤或誤導(dǎo)的，不能對公眾健康造成傷害[5]。在向醫(yī)生促銷的過程中，要嚴(yán)格區(qū)分超說明書信息與促銷性質(zhì)的信息:第一，超說明書信息不是促銷材料，更不能成為銷售代表拜訪醫(yī)生時(shí)討論的主題;第二，要將轉(zhuǎn)載的“超說明書信息”文獻(xiàn)置于顯著位置，并附有永久性聲明，如“所描述用途未經(jīng)FDA批準(zhǔn)”且注明與制造商有經(jīng)濟(jì)利益關(guān)系的作者、為研究提供資金支持的人。另外，需指明制造商知曉，但尚未有文獻(xiàn)研究過的“未批準(zhǔn)用途的重大風(fēng)險(xiǎn)或安全信息”。

4 監(jiān)管重心

4.1 監(jiān)管促銷信息的真實(shí)性與合法性

當(dāng)處方藥廣告刊登在某刊物上時(shí)，該刊物必須遵循促銷標(biāo)簽法規(guī)，真實(shí)客觀地介紹每種產(chǎn)品，不能因獲得了某企業(yè)的贊助而進(jìn)行非真實(shí)的產(chǎn)品宣傳。廣播廣告和印刷媒體廣告要真實(shí)、全面地陳述藥物的風(fēng)險(xiǎn)信息。金融界新聞公報(bào)、新版本視頻(video new release)和其他材料中涉及的產(chǎn)品信息僅能有助于了解企業(yè)的資金狀況和產(chǎn)品，而不能以促銷產(chǎn)品為目的，否則FDA有權(quán)對企業(yè)采取監(jiān)管行動(dòng)。

4.2 監(jiān)管代言信息的可靠性、嚴(yán)格代言人的法律責(zé)任

在美國，廣告代言人必須是產(chǎn)品的使用者和直接受益者，為代言產(chǎn)品進(jìn)行的宣傳必須有事實(shí)依據(jù)。因害怕牽連到藥害事件而承擔(dān)連帶責(zé)任，很少有明星、運(yùn)動(dòng)員、主持人愿意為藥品做代言人。一旦名人成為企業(yè)代言人時(shí)，必須公開名人和企業(yè)的關(guān)系，而且為代言進(jìn)行的宣傳不能超出說明書范圍。很多企業(yè)會(huì)雇傭醫(yī)生為其宣傳產(chǎn)品，此時(shí)，受雇的醫(yī)生必須遵守與企業(yè)其他成員相同的法規(guī)，并在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)管方式下宣傳產(chǎn)品。若該醫(yī)生出現(xiàn)違法行為，F(xiàn)DA有權(quán)追究其責(zé)任。

4.3 監(jiān)管促銷聲明的充分科學(xué)依據(jù)性

為促銷產(chǎn)品，企業(yè)會(huì)作出各種聲明來暗示或證明其產(chǎn)品存在優(yōu)勢或某方面的功能、特性等。FDA為監(jiān)管企業(yè)作出的各種促銷聲明制定了相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，具有充分的證據(jù)支持是監(jiān)管各種聲明至關(guān)重要的標(biāo)準(zhǔn)。如FDA規(guī)定了企業(yè)促銷產(chǎn)品的形式，所以處方藥產(chǎn)品聲明就不得違背相關(guān)法律規(guī)定;比較和優(yōu)勢聲明必須是基于兩個(gè)充分、良好控制的臨床研究數(shù)據(jù)支持的;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)聲明和生存質(zhì)量聲明也必須有來自臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)支持。若企業(yè)作出的聲明缺少足夠的證據(jù)支持，將會(huì)引發(fā)DDMAC對企業(yè)的監(jiān)管行動(dòng)。

5 處罰方式與補(bǔ)救措施

5.1 處罰方式

FDA通常會(huì)使用NOV信函(Untitled Letter)和警告信處理違法廣告和促銷行為。NOV信函通常用于處理最輕微的違法廣告和促銷活動(dòng)，即違法行為未損害公眾健康且很容易補(bǔ)救。通常，NOV信函中會(huì)要求企業(yè)“立即終止宣傳違法材料”。出現(xiàn)更嚴(yán)重的違反法規(guī)或FDCA法案的行為時(shí)，F(xiàn)DA各中心將向企業(yè)的行政總裁發(fā)出警告信。對警告信的內(nèi)容有異議時(shí)，企業(yè)有權(quán)提起上訴，但上訴必須是針對適合的中心的。FDA可采取多種方式處罰違法違規(guī)廣告和促銷活動(dòng)以及違法違規(guī)者。例如，處在報(bào)批時(shí)期的藥品如果有任何誤導(dǎo)宣傳或錯(cuò)誤標(biāo)記，可能使得該藥無法獲得批準(zhǔn)上市;已上市的藥品，將面臨被要求撤市的可能[6]。對于情節(jié)嚴(yán)重、造成嚴(yán)重不良反應(yīng)的違法行為，可對制藥公司提起訴訟，采取罰款或沒收、禁售等處罰。

5.2 補(bǔ)救措施

當(dāng)尋求對違法行為的補(bǔ)救時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)考慮違法行為的嚴(yán)重程度和企業(yè)的監(jiān)管歷史。一般補(bǔ)救措施包括:中斷違法材料的宣傳;“Dear Health Care Professional”信函;更正廣告;通過與銷售代表交流，中斷違法材料的使用;由企業(yè)提交一份更正行為計(jì)劃書。“Dear Health Care Professional”信函通常會(huì)出現(xiàn)在違規(guī)材料出現(xiàn)的會(huì)場，發(fā)給涉及企業(yè)產(chǎn)品購買、使用或開處方的醫(yī)生，警告他們某企業(yè)的促銷材料是錯(cuò)誤或誤導(dǎo)的。更正廣告是由FDA審查和批準(zhǔn)的必須刊登在其違規(guī)廣告曾出現(xiàn)的刊物上的一類廣告。該廣告必須對FDA發(fā)現(xiàn)的廣告中違規(guī)行為有明確的態(tài)度，并足以解釋其如何更正了違規(guī)行為。

[1]FDA.Guidance for Industry:Providing Regulatory Submissions in Electronic Format-Prescription Drug Advertising and Promotional Labeling[Z].Rockviue MD:2001.

[2]FDA.FDA Guidance for Industry:Accelerated Approval Products-Submission of Promotional Materials[Z].Rockviue MD:1999.

[3]FDA.Code of Federal Regulations Title21 Section 202.1(e)[Z].2005.

[4]韋 冠，陳永法.美國的藥品廣告管理[J].中國藥業(yè)，1999，8(12):4-5.

[5]FDA.Guidance for Industry:Good Reprint Practices for the Distribution of Medical Journal Articles and Medical or Scientific Reference Publications on Unapproved New Uses of Approved Drugs and Approved or Cleared Medical Devices[Z].Rockviue MD:2009.

[6]佚 名.美國的藥品廣告管理[EB/OL].(2010-12-26)[2011-01-13].http://a12314.degree-distance.com/dxyz-b123-114-t-8490440#ctn.