陳光勇，陳旭冰，劉光明

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000）

5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成

陳光勇，陳旭冰，劉光明

（大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000）

目的：以對(duì)-羥基苯乙酮為原料，經(jīng)烷基化、Vislsmeier反應(yīng)等，合成5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃。方法：查閱、分析、歸納相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)出5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成路線，運(yùn)用化學(xué)合成法合成該目標(biāo)產(chǎn)物，并檢測(cè)其純度。結(jié)果：通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，合成了5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃。結(jié)論：5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的熔點(diǎn)170～171℃，收率25.2%，純度99.08%。

對(duì)-羥基苯乙酮；烷基化；Vislsmeier反應(yīng)；合成；5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃

丹參是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中常用藥物之一，有悠久的臨床應(yīng)用歷史。近年來(lái)采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法，結(jié)合化學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)等多種科學(xué)的技術(shù)手段，對(duì)丹參進(jìn)行了比較系統(tǒng)的研究，取得了大量新的認(rèn)識(shí)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并開(kāi)發(fā)出一系列療效良好的臨床應(yīng)用藥物〔1〕。由于天然丹參資源有限，加上其有效成分含量較低，對(duì)其中有效成分進(jìn)行全合成是更好保護(hù)和利用丹參的一種有效途徑和方法。為此，我們開(kāi)展了對(duì)丹酚酸C結(jié)構(gòu)類似物5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成研究。合成路線見(jiàn)下圖：

1 儀器與試劑

1.1 儀器 Agilent 1100高效液相色譜儀（美國(guó)Agilent公司，真空在線脫氣機(jī)，四元泵，自動(dòng)進(jìn)樣器，柱溫箱，DAD檢測(cè)器，Agilent chemstation化學(xué)工作站），RD1型熔點(diǎn)測(cè)定儀（天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司，溫度計(jì)未經(jīng)校正），Varian UNITY INOVA-400型高分辨核磁共振儀（TMS內(nèi)標(biāo)，美國(guó)瓦里安公司）。

1.2 原料與試劑 對(duì)-羥基苯乙酮（上海邦成，含量≥99%）、氯化芐、無(wú)水乙醇、三氯氧磷、DMF、石油醚、氯仿、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸鉀、碘化鉀、氯化銨、鹽酸羥胺、乙酸鈉、吡啶等（以上試劑均為分析純）、蒸餾水（自制），薄層層析用硅膠GF254、柱層析用硅膠（200-300目，青島海洋化工有限公司）。

2 試驗(yàn)操作

2.1 4-芐氧基苯乙酮（3）的合成 將68 g（0.5 mol）2、78 g（0.6 mol）氯芐、56 g無(wú)水碳酸鉀、3.2 g碘化鉀加入500 mL三口燒瓶中，加入340 mL無(wú)水乙醇，攪拌，加熱回流反應(yīng)6 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入2 000 mL蒸餾水中，充分?jǐn)嚢?，除去無(wú)機(jī)鹽。抽濾得白色顆粒狀固體，再用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，干燥，得4-芐氧基苯乙酮104.8 g，收率89.4%，mp 91～92℃，與文獻(xiàn)報(bào)道〔2〕基本一致。

2.2 3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛（4）的合成在冰水浴中，將三氯氧磷31.6 g（208 mmol）滴加到32 mL DMF溶液中，攪拌反應(yīng)20 min，冰水浴冷卻，得無(wú)色透明液體。將反應(yīng)液移入恒壓滴液漏斗中備用。

將制備得到的Vislsmeier試劑滴加到含有16.8 g（80 mmol）4-芐氧基苯乙酮的80 mL DMF溶液中，室溫?cái)嚢?0 min，加熱至65～70℃，反應(yīng)8 h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液傾入含100.0 g乙酸鈉和120.0 g氯化銨的1 000 mL冰水中，靜置過(guò)夜，析出固體，抽濾得棕黃色固體，3 000 mL蒸餾水重結(jié)晶，160 mL無(wú)水乙醇洗滌，得橘黃色固體15.8 g，收率76.9%。mp 89～91℃，與文獻(xiàn)報(bào)道〔1〕基本一致。

2.3 4-芐氧基苯乙炔（5）的合成 將9 g 4（34 mmol）溶于160 mL二氧六環(huán)中，滴加到含14.0 g NaOH（0.32 mol）的110 mL熱水中，80℃攪拌反應(yīng)3 h，蒸除二氧六環(huán)。用乙醚提取3次（40 mL×3），飽和NaCl水溶液洗滌2次（20 mL×2），無(wú)水Na2SO4干燥。蒸除乙醚，得桔黃色固體。硅膠柱層析（200～300目），氯仿∶石油醚（1∶1/V∶V）洗脫得白色固體4.2 g。收率：58%，mp 67.5～69℃。

2.4 4-芐氧基苯乙炔亞銅（6）的合成 將7.0 g硫酸銅（28 mmol）和28%氨水28 mL混和攪拌5 min，加入112 mL水和3.9 g鹽酸羥胺（75 mmol），冰水冷卻，加入5.4 g 5（28 mmol）溶于25 mL四氫呋喃和25 mL無(wú)水乙醇的混和溶液中。室溫?cái)嚢?0 min，抽濾，分別用水，無(wú)水乙醇和乙醚洗滌，干燥，得黃色固體11.4 g。收率79.5%，mp 137～138℃。

2.5 5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃（1）的合成 5.6 g 3-（3-甲氧基-4-羥基-5-溴）苯丙烯酸甲酯（20 mmol）溶于50 mL吡啶，分批加入5.1 g 6（20 mmol），在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，115～117℃攪拌回流反應(yīng)24 h，蒸除吡啶，加入二氯甲烷150 mL溶解，分別用3 N鹽酸溶液、水洗滌，無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。用200～300目硅膠柱層析，氯仿∶石油醚（2∶1/V∶V）洗脫得白色固體6.6 g，收率78.9%，mp 170～171℃。1HNMR（CD3OD，400 MHz）δppm：3.85（3H，s，OCH3），4.09（3H，s，OCH3），5.14（2H，s，OCH2Ph），6.43（1H，d，J=16.0Hz，=CH），6.88（1H，s，ArH），6.97（1H，s，ArH），7.06（2H，d，J= 7.0Hz，ArH），7.32～7.35（2H，m，ArH），7.38～7.41（2H，m，ArH），7.44～7.46（2H，m，ArH），7.78（1H，d，J= 16.0Hz，=CH），7.83（2H，d，J=7.0Hz，ArH）。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道〔3〕基本一致。

3 結(jié)果與討論

3.1 關(guān)于3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成在對(duì)3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛進(jìn)行合成時(shí)，按相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道〔3-7〕，我們進(jìn)行了相應(yīng)的操作，但結(jié)果不太理想，通過(guò)改進(jìn)，化合物4在后處理時(shí)用水直接進(jìn)行重結(jié)晶，避免了柱層析帶來(lái)的麻煩及較低的收率，使之從50%左右提高到將近77%。此外，三氯氧磷遇水易分解，實(shí)驗(yàn)中所用的儀器需事先干燥。

3.2 關(guān)于4-芐氧基苯乙炔亞銅的合成 在對(duì)4-芐氧基苯乙炔亞銅進(jìn)行合成時(shí)，我們?cè)x用五水硫酸銅和無(wú)水硫酸銅做反應(yīng)試劑，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，用五水硫酸銅的效果比無(wú)水硫酸銅好。

3.3 關(guān)于5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃的合成 在對(duì)5-（2-甲氧基羰基-E-乙烯基）-7-甲氧基-2-（4-芐氧基苯基）苯并〔b〕呋喃進(jìn)行合成時(shí)，需通氮?dú)獗Ｗo(hù)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究，在加完4-芐氧基苯乙炔亞銅后，用氮?dú)獗Ｗo(hù)0.5 h，加熱至115～117℃后可不再通氮?dú)獗Ｗo(hù)。此外，反應(yīng)時(shí)間，通過(guò)薄層層析（TLC）跟蹤檢測(cè)顯示，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到24 h左右，原料基本反應(yīng)完全，再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，對(duì)收率影響不大。

〔1〕陳旭冰，普正文，陳光勇，等.3-氯-3-（4-芐氧基）-3-苯丙烯醛的合成〔J〕.大理學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，9（12）:1-3.

〔2〕陳光勇，陳旭冰，劉才平，等.α-溴-4-芐氧基苯乙酮的合成〔J〕.大理學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，6（2）:8-9.

〔3〕龐冀燕，汪波，陳之朋，等.2-取代芳基苯并〔b〕呋喃類化合物的合成〔J〕.有機(jī)化學(xué)，2005，25（5）:176-181.

〔4〕汪秋安，張紅，王力.新型苯并呋喃新木脂素類化合物的合成研究〔J〕.湘潭大學(xué)自然科學(xué)學(xué)報(bào)，2007，29（3）:71-74.

〔5〕Kao Chailin，Chem Jiwan.A novel strategy for the synthesis of benzofuran skeleton neolignans:application to ailanthoidol，XH-14 and obovaten〔J〕.J Org Chem，2002（67）:6772-6787.

〔6〕歐英勇，劉昕，陳少鵬，等.二苯并呋喃類化合物的設(shè)計(jì)合成及血管生成抑制作用〔J〕.中國(guó)藥物化學(xué)雜志，2010，20（3）:166-175.

〔7〕陶李明，劉文奇，譚倪，等.鈀催化-鍋法合成2-（3，3-二甲基）丁炔基苯并呋喃的研究〔J〕.化學(xué)世界，2009，50（12）:734-736.

Synthesis of 5-(2-(methoxycarbonyl)-trans-ethenyl)-7-methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)benzo[b]furan

CHEN Guangyong,CHEN Xubing,LIU Guangming
（College of Pharmacy and Chemistry,Dali University,Dali,Yunnan 671000,China）

Objective:To synthesize 5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan through Vilsmier reaction，elimination reaction and substituted reaction.Methods:By studying the relative literatures,we found the way to synthesize 5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan.Results:5-（2-（methoxycarbonyl）-trans-ethenyl）-7-methoxy-2-（4-benzyloxyphenyl）benzo[b]furan was synthesized.Conclusion:Its yield was 25.2%,mp170-171℃and purity 99.08%.

4-hydroxy acetophenone;alkylatio;Vislsmeie;synthesis;5-(2-(methoxycarbonyl)-trans-ethenyl)-7-methoxy-2-(4-benzyloxyphenyl)benzo[b]furan

O613.43［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A［文章編號(hào)］1672-2345（2012）03-0018-03

大理學(xué)院青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2008X59）

2011-09-29

2011-12-08

陳光勇，副教授，主要從事藥物化學(xué)研究.

（責(zé)任編輯 毛本勇）