陳俊杰，李海芳，相 潔，郭 浩

（太原理工大學 計算機科學技術學院，太原 030024)

大腦是自然界最為復雜的系統(tǒng)之一。研究表明，一個成年人的大腦中約有860億個神經(jīng)元細胞。這些細胞又通過突觸相互連接，形成了一個高度復雜的腦網(wǎng)絡。神經(jīng)科學的一個重要目的就是去理解大腦活動的時空模式。越來越多的證據(jù)表明，這個復雜而龐大的網(wǎng)絡是大腦進行動態(tài)信息加工和認知表達的生理基礎。在某種意義上，大腦可以被看作一個不斷組織和重塑其功能連接的動態(tài)網(wǎng)絡。復雜網(wǎng)絡理論是為解釋真實世界的大量復雜現(xiàn)象而誕生的理論，因此它也同樣為我們研究大腦這一復雜系統(tǒng)提供了嶄新的思路。腦網(wǎng)絡即為復雜網(wǎng)絡理論在神經(jīng)系統(tǒng)的具體應用。

根據(jù)所采集的不同類型的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)，對神經(jīng)系統(tǒng)進行不同尺度的節(jié)點定義，包括神經(jīng)元、神經(jīng)元集群、腦區(qū)等，然后通過確定的關聯(lián)計算將節(jié)點連接在一起。利用復雜網(wǎng)絡基本原理以及統(tǒng)計物理學等方法進行屬性分析，以期發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡基本屬性及節(jié)點間潛在的拓撲關系。

同時，研究人員已經(jīng)將腦網(wǎng)絡應用在腦疾病的研究中，得到了很多令人驚喜的結論。如：精神分裂癥［1］，阿爾茨海默氏癥［2］等。上述已有研究均表明，各種神經(jīng)疾病與腦網(wǎng)絡的異常拓撲屬性變化之間，存在著廣泛的關聯(lián)。腦網(wǎng)絡作為重要的分析手段，具有很強的臨床價值，為神經(jīng)疾病的診斷提供了新的視角。

本文將以腦網(wǎng)絡的研究為重點，首先介紹腦網(wǎng)絡的構建方法，包括節(jié)點定義及邊的定義；介紹腦網(wǎng)絡的度量，包括方法及指標；同時介紹腦網(wǎng)絡的比較，包括神經(jīng)精神疾病所引起的網(wǎng)絡拓撲屬性異常變化研究；最后，討論當前該領域研究所面臨的挑戰(zhàn)并對未來可能的研究方向進行展望。

1 腦網(wǎng)絡的構建

與其他任何網(wǎng)絡相同，構建腦網(wǎng)絡模型的兩個關鍵問題是：如何定義節(jié)點及如何定義邊。

1.1 節(jié)點的定義

在網(wǎng)絡模型中，節(jié)點是系統(tǒng)中重要組成部分。節(jié)點定義中的重要原則是保持節(jié)點的外部獨立性及內部一致性。作為網(wǎng)絡中的獨立個體，每個節(jié)點應具有固有的獨立性與差異性。反之，兩個節(jié)點越相似，它們彼此間的交互作用就會越?jīng)]有意義。同時節(jié)點應該保持內部一致性。所以節(jié)點定義時，應該封裝具有內部完整及外部獨立的信息組成［3］。在神經(jīng)科學中，視角不同、粒度不同、影像數(shù)據(jù)類型不同，其節(jié)點的定義也是有差別的。

對于磁共振成像技術而言，目前主要的方法是利用現(xiàn)有解剖圖譜，如Automated Anatomical Labeling模板［4］，對神經(jīng)影像數(shù)據(jù)進行大尺度的節(jié)點分割，以腦區(qū)為節(jié)點定義（如AAL模板則共定義了90個腦區(qū)，左右半腦各45個)。然后，通過計算其所包含的所有體素的信號算術平均值來獲取該節(jié)點的值。

最近更為流行定義節(jié)點的方法是，拋開先驗的結構信息，定義具有相同體素數(shù)量的節(jié)點集合，同時保持節(jié)點總體覆蓋全腦［5］。該方法中，關鍵問題為每個節(jié)點的空間規(guī)模，即每個節(jié)點應該包含多個體素。目前的研究中，一般定義為從1個體素到104個體素。對于大規(guī)模體素的節(jié)點定義，更多的體現(xiàn)了節(jié)點的獨立性；反之，對于小規(guī)模體素的節(jié)點定義，則更多表現(xiàn)出節(jié)點間的關聯(lián)性，而每個節(jié)點的獨立性則并不突出。

1.2 邊的定義

到目前為止，對于節(jié)點的定義，尚未形成明確結論。同樣，在腦網(wǎng)絡中，邊的定義，也可以有不同的選擇，包括連接的定義、有向還是無向、有權還是無權等。由于目前對于所定義的節(jié)點之間的物理連接尚無法做出明確的神經(jīng)學解釋，所以對于邊的定義就顯得異常重要。

從功能角度看，對于fMRI等多元時間序列數(shù)據(jù)集，定義邊的關鍵問題則為如何描述每個節(jié)點的時間序列之間的統(tǒng)計關系。有很多指標可以完成其關聯(lián)度量，如功能連接的相關系數(shù)以及有效連接的路徑系數(shù)等。

對于功能連接而言，一定程度上可以看作兩個空間上相互孤立的節(jié)點在時間上的行為一致性。隨著時間的推移，它們具有類似的行為。所以，一個行為可以由另外一個行為預測或解釋。因此，在每對節(jié)點之間，通過功能連接所產(chǎn)生的關聯(lián)矩陣往往是對稱的。圖1為課題組利用28例正常組功能磁共振影像。

從結構角度看，基于不同種類的影像數(shù)據(jù)，其邊的定義可以用不同的方式進行。通過DTI可以檢測到不同腦區(qū)之間的白質纖維束，利用白質纖維的連接數(shù)目、密度、強度、概率等完成定義腦結構網(wǎng)絡的解剖連接［6］。而利用sMRI可以采集到皮層厚度、灰質密度及體積等形態(tài)學指標，通過計算這些指標之間的線性相關性，則可以完成腦結構網(wǎng)絡的形態(tài)學連接。

無論sMRI或DTI，目前在腦結構網(wǎng)絡構建的研究中，仍然具有一定的局限性。對于DTI而言，在白質纖維的重建中，較長纖維的追蹤仍然是難點。雖然利用數(shù)學方法可以對其進行概率計算，但不可避免的會產(chǎn)生偽連接的問題。對于sMRI而言，目前研究仍在集中在面向群體數(shù)據(jù)，在理想狀態(tài)下，樣本量應在100例以上。而對于個體網(wǎng)絡構建及個體差異分析仍為盲點。是否可以體現(xiàn)個體差異，將在臨床應用中有著重要的價值。

2 閾值選擇與稀疏度

通過某個適當?shù)倪B接度量方法生成關聯(lián)矩陣后，下面的問題就是，如何從關聯(lián)矩陣生成網(wǎng)絡。通常的方法是對關聯(lián)矩陣A，利用閾值τ來創(chuàng)建對應的二值鄰接矩陣B。假如關聯(lián)矩陣元素aij≥τ，則鄰接矩陣中對應的元素bij將設置成1，反之則為0。也就是說關聯(lián)矩陣中的閾值定義將直接作用于到鄰接矩陣的邊的生成，因而對網(wǎng)絡的拓撲結構將會產(chǎn)生很大的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，腦網(wǎng)絡屬于典型的低消耗網(wǎng)絡。也就是說，其稀疏度一般是小于0.5的。在小于0.5的稀疏區(qū)間內，隨著稀疏度的增加，其全局和局部效率均呈非線性的增加。同時，其小世界屬性的消耗／效率比呈明顯的正相關，且在密度達到0.3時其值最高。在0.5以后，消耗／效率比將逐漸減弱。在大于0.5稀疏區(qū)間中，腦網(wǎng)絡將會退化為隨機網(wǎng)絡。

同時，在進行網(wǎng)絡比較時，傳統(tǒng)方法中將目光集中于稀疏度區(qū)間的指標整體差異表征，如利用Area Under Curve等方法體現(xiàn)區(qū)間內的全局表現(xiàn)，以此來計算組間差異比較。本課題組認為，對稀疏度區(qū)間的屬性整體計算表現(xiàn)了網(wǎng)絡的全局特點，但卻掩蓋了屬性在某一特定稀疏度下的局部特點。同時，假設不同的稀疏度下各網(wǎng)絡屬性所表現(xiàn)的特征是有差異的，各屬性在不同稀疏度下體現(xiàn)組間差異的能力也并不相同，而體現(xiàn)組間差異最強的特征很有可能出現(xiàn)在某一特定稀疏度下。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，不同的網(wǎng)絡指標在不同的稀疏度空間下，所表現(xiàn)的組間差異能力是有差別的。如聚類系數(shù)，雖然其在完整區(qū)間內所表現(xiàn)的組間差異并不顯著（P＞0.05，校正)，但在區(qū)間（22%，43%)內，組間差異是顯著的（P＝0.02，校正)。同時，對于模塊度而言，抑郁癥與對照組組間差異并不顯著（P＞0.05，校正)。上述結論，與已有文獻報道結論一致。

同時，在組間差異的指標表征研究中，課題組發(fā)現(xiàn)，指標效應量（Effect Size)相比較顯著性（Significance)，由于它表示總體均值之間差異的大小，且不受樣本容量影響，對于分類模型構建而言，更適合作為差異特征指標。

通過前期實驗所得到的結果，初步印證了課題組的假設。基于此，提出多層次跨閾值SVVC算法，拋棄了原用的單一維度特征選擇，把視角定位在不同方法構建的多模態(tài)腦網(wǎng)絡層面，抽取不同模態(tài)、不同構建方法、不同網(wǎng)絡屬性及不同稀疏度下的網(wǎng)絡特征，最大化的體現(xiàn)組間差異。

3 圖的度量

復雜網(wǎng)絡理論中，有很多重要的度量指標，從全局或節(jié)點等不同角度來完成對腦網(wǎng)絡拓撲結構屬性的描述。

3.1 度和度分布

度（Degree)被定義為與該節(jié)點所連接的邊數(shù)，是對節(jié)點互相連接統(tǒng)計特性最重要的描述。對于網(wǎng)絡中連接較多的節(jié)點，往往稱為Hub節(jié)點，反之則稱之為非Hub節(jié)點。Hub節(jié)點在網(wǎng)絡中往往起著至關重要的作用。度的概率分布即為度分布（Degree Distribution)，它表示在網(wǎng)絡中隨機選擇節(jié)點時，其度值恰為k的概率。研究表明，無論是功能的或結構的腦網(wǎng)絡，其度分布往往符合指數(shù)型截斷冪律分布（Exponentially Truncated Power Law)。這就意味著在腦網(wǎng)絡中，出現(xiàn)一個高度連接的Hub節(jié)點的概率很高。

除度及度分布外，仍有許多重要的度量節(jié)點間連接統(tǒng)計的指標。中間中心度（Betweenness Centrality，也稱介數(shù))定義為網(wǎng)絡中所有最短路徑中經(jīng)過該節(jié)點的路徑數(shù)目占最短路徑總數(shù)的比例。它描述了系統(tǒng)中任意兩節(jié)點通過多少節(jié)點的最短路徑相連的問題［7］。一個有著高中心度的腦節(jié)點很可能是信息傳導的中樞，因為它參與了全腦網(wǎng)絡許多區(qū)域間最短路徑連接。度與中間中心度都提供了相似但并不相同的關于節(jié)點重要性的描述［8］。同時，中間中心度也可以作為網(wǎng)絡中邊的度量指標。

3.2 小世界屬性和效率

聚類系數(shù)（Clustering Coefficient)表示某一節(jié)點鄰居間互為鄰居的可能，是描述網(wǎng)絡集團化的重要指標。聚類系數(shù)的值等于該節(jié)點鄰居間實際連接的邊數(shù)與可能的最大連接邊數(shù)的比值。特征路徑長度（Characteristic Path Length)定義為網(wǎng)絡中某一節(jié)點到達另一節(jié)點的最短路徑，是描述網(wǎng)絡內部結構另一個重要指標。

通過這兩個指標可以定義小世界屬性，即網(wǎng)絡聚類系數(shù)C大于隨機網(wǎng)絡聚類系數(shù)Cr，γ＝C／Cr＞1和網(wǎng)絡特征路徑長度L約等于隨機網(wǎng)絡特征路徑長度Lr，λ＝L／Lr～1。當上述條件均滿足時，且小世界屬性標量σ＝γ／λ＞1時，則該網(wǎng)絡具備小世界屬性［9］。

小世界屬性標量依賴于特征路徑長度的計算，但如果網(wǎng)絡過于稀疏，導致網(wǎng)絡中存在節(jié)點度為零的時候，小世界屬性標量的計算十分麻煩。對于一個沒有連接的節(jié)點，其路徑長度是無窮大的，因為它無法在網(wǎng)絡上將信息傳輸給其它任何節(jié)點。所以當一個包含節(jié)點度為零的網(wǎng)絡的平均特征路徑長度，也會趨近于無窮大。Latora［10］提出了與特征路徑長度呈反比的全局效率，來描述網(wǎng)絡的路徑長度，這樣就可以解決上述問題。除此之外，他們還提出了節(jié)點的局部效率的概念。

3.3 模塊化

聚集程度是復雜網(wǎng)絡的基本屬性之一，它表現(xiàn)了網(wǎng)絡集團化的程度。其具體體現(xiàn)則為網(wǎng)絡社團結構（Community Structure)。社團結構刻畫了網(wǎng)絡中連邊關系的局部聚集特性，也體現(xiàn)了網(wǎng)絡中連邊的分布不均勻性。利用模塊劃分方法，可以證明無論是結構或功能腦網(wǎng)絡，均存在穩(wěn)定的、緊密的社團結構。進一步，網(wǎng)絡中的模塊通常由功能相近或性質相似的網(wǎng)絡結點組成，因此，模塊被認為有助于揭示網(wǎng)絡結構和功能之間的關系。

在模塊劃分的研究中，其根本目的保證任何所劃分的模塊內部的節(jié)點間的連接要遠比與其它模塊的節(jié)點的連接更緊密［11］。數(shù)學上通常利用模塊度（Modularity)［12］來評價模塊劃分的結果。

課題組采用層次聚類算法，對28例對照組的靜息態(tài)功能磁共振影像數(shù)據(jù)進行在全腦范圍進行模塊劃分，共劃分包括感覺運動、默認網(wǎng)絡、注意網(wǎng)絡、記憶與情感、視覺等5個基本模塊，如圖2所示。并通過研究發(fā)現(xiàn)，模塊內部的拓撲結構與全腦網(wǎng)絡拓撲結構有較大差別，說明各模塊間在拓撲屬性上有較強的獨立性。

可以應用到腦圖的拓撲度量并不少。復雜網(wǎng)絡的統(tǒng)計物理學中提供了許多腦網(wǎng)絡分析中度量的概念、方法及工具。需要注意的是，不同的度量方法提供了對網(wǎng)絡組織的不同角度的分析，任何單一的度量都無法完成對人類腦網(wǎng)絡復雜性的完整描述。但同時我們也應該看到，許多拓撲度量之間具有很強的相關性。

4 腦網(wǎng)絡的比較

網(wǎng)絡分析時不可避免地會在網(wǎng)絡間進行比較。例如，我們常常想知道腦網(wǎng)絡組織的某些方面是否是有規(guī)律的。這就意味著要將來自神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)的腦網(wǎng)絡與隨機生成的隨機網(wǎng)絡作比較。特別的，在腦網(wǎng)絡的臨床研究中，腦疾病狀態(tài)下的網(wǎng)絡度量特征差異是重要的研究內容，這就需要將腦網(wǎng)絡在不同的被試群（病人組和正常組)中作比較。

除了全腦網(wǎng)絡的拓撲結構的比較之外，我們可以把重點放在不同子網(wǎng)絡的組間差異比較。這對具有典型病理環(huán)路的腦疾病的臨床研究，具有更為重要的意義。如Zalesky［13］利用統(tǒng)計學方法證明精神分裂癥的功能腦網(wǎng)絡中存在異常子網(wǎng)。這為小規(guī)模的腦子網(wǎng)絡的分析及應用提供了新的思路。

課題組以節(jié)點度、參與系數(shù)、中間中心度等為特征向量，對抑郁組與對照組進行組間差異分析，發(fā)現(xiàn)全腦共11個腦區(qū)組間具有顯著差異（P＜0.05，校正)，包括雙側楔葉（Cuneus)，右側海馬（Hippocampus)，右側后扣帶回（Posterior cingulate gyrus)等。這些腦區(qū)在先前的研究中，均被證明為抑郁癥典型的異常腦區(qū)。

特別的，課題組提出了腦網(wǎng)絡社團化組間差異分析技術，從社團化角度進行腦網(wǎng)絡屬性分析，確定模塊化最優(yōu)稀疏度劃分，比較結點角色及模塊角色的變化，提取差異社團及其屬性特征。并將該方法應用在抑郁癥的研究中，建立抑郁癥社團化網(wǎng)絡差異指標。通過前期實驗，初步得到良好結果。

前期實驗表明，無論對照組或抑郁組，均可以劃分為包括運動感覺、注意、默認網(wǎng)絡等六個基本功能模塊，同時，其模塊度在全稀疏度區(qū)間內無顯著差異（P＞0.05，校正)。但在部分腦區(qū)，組間仍存在差異。如抑郁癥患者基底核大部分區(qū)域與邊緣系統(tǒng)連接變弱；默認網(wǎng)絡中關鍵結點，包括雙側后扣帶回及雙側楔前葉，與默認網(wǎng)絡其他結點連接變弱；雙側顳極與邊緣系統(tǒng)連接變弱等。這些結論均已有其他文獻得到印證。

圖2 全腦區(qū)域級靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡

5 未來的挑戰(zhàn)

1)受到采集費用、設備、被試等諸多條件的約束，目前的腦網(wǎng)絡研究大多集中在小規(guī)模數(shù)據(jù)集上，這使得在一些結論上并不具備完全的說服力。隨著人類連接組計劃［14］及千人腦功能連接組計劃［15］的建立，大量的影像數(shù)據(jù)得以共享發(fā)布。這為在大規(guī)模樣本集上進行研究建立了重要的數(shù)據(jù)支撐。

2)現(xiàn)有研究中，大多仍集中在無向圖。雖然其在技術上更為容易實現(xiàn)，但無論在結構上或功能上，它均忽略了神經(jīng)系統(tǒng)中重要的生物解釋，即神經(jīng)纖維的走向或神經(jīng)元活動的信息傳導。所以，有向圖的構建將會更好的刻畫網(wǎng)絡中節(jié)點的相互作用，以更加深入的了解大腦系統(tǒng)組織結構及功能活動規(guī)律。

3)目前對于功能腦網(wǎng)絡的研究，大多集中在靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡的構建。其能夠大腦自發(fā)的神經(jīng)元活動規(guī)律及在靜息狀態(tài)下人腦功能連接模式。但需要注意的，腦網(wǎng)絡的拓撲屬性是與認知和行為表現(xiàn)有關。人腦在高級認知加工或行為活動過程中，網(wǎng)絡拓撲屬性會發(fā)生哪些變化；在不同的任務或活動下，腦網(wǎng)絡是否會表現(xiàn)出不同的變化模式。任務態(tài)下的功能腦網(wǎng)絡構建將是未來領域內重要的研究方向之一。

4)在腦疾病的臨床研究中，很多研究已經(jīng)證明許多精神疾病均會變表現(xiàn)出腦網(wǎng)絡的拓撲屬性變化，如精神分裂癥、癲癇、阿爾斯海默爾病等。但是目前而言，對于腦疾病狀態(tài)下，腦網(wǎng)絡拓撲屬性分析方法，參數(shù)選擇，以及其變化的特征、趨勢及幅度尚沒有結論。不同的分析方法對同一屬性的敏感程度是否有差別；在不同的參數(shù)選擇中，同一屬性，表現(xiàn)組間差異的能力是否有差別；在不同的腦疾病狀態(tài)，同一方法、同一屬性所表現(xiàn)的變化特征、趨勢及幅度同樣是否仍然存在差別。這些問題的回答均有待于更深入的研究。

6 結論

復雜網(wǎng)絡理論作為分析方法，其根本目的是對復雜系統(tǒng)進行高度的概括和解釋。腦網(wǎng)絡作為復雜網(wǎng)絡理論在神經(jīng)科學中的重要應用，極大程度上表現(xiàn)了不同尺度的腦結構或功能連接模型，提供了解釋人腦這一復雜系統(tǒng)在結構組織及信息加工模式等問題的重要工具。越來越多的研究人員投入其中，已經(jīng)得到許多令人驚喜的成果，如小世界屬性、模塊化結構、Hub腦區(qū)節(jié)點的發(fā)現(xiàn)等。同時，腦網(wǎng)絡在腦疾病的臨床應用研究中，也已證明很多腦疾病，包括精神分裂癥、阿爾茨海默爾癥等，在網(wǎng)絡層面中均體現(xiàn)了不同程度的拓撲結構差異。這些成果為在系統(tǒng)水平上揭示腦疾病的病理機制提供了新的思路。

腦網(wǎng)絡的研究中，還有很多亟待解決的重要問題，包括節(jié)點及邊的合理定義、腦網(wǎng)絡的可解釋性、腦網(wǎng)絡的比較、加權腦網(wǎng)絡及動態(tài)腦網(wǎng)絡的構建及分析等等。隨著研究的深入及上述問題的解決，腦網(wǎng)絡必將逐步體現(xiàn)它的重要價值。

［1］Albert R，Barab'asi AL.Statistical mechanics of complex networks［M］.Rev Mod Phys，2002：47-98.

［2］He Y，Chen ZJ，Evans AC.Structural insights into aberrant topological patterns of large-scale cortical networks in Alzheimer’s disease［J］.Neurosci，2008，28（18)：4756-4766.

［3］Butts CT.Social network analysis：a methodological introduction［J］.Asian J Soc Psychol，2008，11：13-41.

［4］Tzourio-Mazoyer N，Landeau B，Papathanassiou D，et al.Automated anatomical labelling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI singlesubject brain［J］.Neuroimage，2002，15（1)：273-279.

［5］Zalesky A，F(xiàn)ornito A，Harding IH，et al.Whole-brain anatomical networks：Does the choice of nodes matter［J］.Neuroimage，2010，50（3)：970-983.

［6］He Y，Chen Z J，Gong G L，et al.Neuronal networks in Alzheimer’s disease［J］.Neuroscientist，2009，15（4)：333-350.

［7］Freeman L C.A set of measures of centrality based on betweenness.Sociometry，2009，40（1)：35-41.

［8］Lohmann G，Margulies DS，Horstmann A，et al.Eigenvector centrality mapping for analyzing connectivity patterns in fMRI data of the human brain［J］.PLOS One，2010，5（4)：10232.

［9］Humphries M D，Gurney K，Prescott T J.The brainstem reticular formation is a small-world，not scale-free，network［J］.Proc Biol Sci，2006，273（1585)：503-511.

［10］Latora V，Marchiori M.Efficient behavior of small-world networks［J］.Phys Rev Lett，2001，87（19)：198701.

［11］Blondel V D，Guillaume J L，Lambiotte R，et al.Fast unfolding of communities in large networks［J］.J Stat Mech，2008，10：10008.

［12］Newman M E，Girvan M.Finding and evaluating community structure in networks.Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys，2004，69：026113.

［13］Zalesky A，F(xiàn)ornito A，Bullmore E.Network-based statistic：identifying differences in brain networks［J］.Neuroimage，2010，53（4)：1197-1207.