郭曉強(qiáng)

講師，解放軍白求恩軍醫(yī)學(xué)院生化教研室，石家莊050081

乙肝澳抗發(fā)現(xiàn)者
——巴魯克·塞繆爾·布倫博格

郭曉強(qiáng)

講師，解放軍白求恩軍醫(yī)學(xué)院生化教研室，石家莊050081

巴魯克·塞繆爾·布倫博格 乙型肝炎病毒 澳大利亞抗原 諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

巴魯克·塞繆爾·布倫博格（1925—2011）

肝炎（hepatitis）是一種嚴(yán)重影響人類健康的疾病，可由多種因素引起，如病毒、酒精和藥物等，其中病毒性肝炎最為常見和嚴(yán)重。引起肝炎的病毒有多種，如甲型、乙型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒等。乙型肝炎在中國(guó)最為常見，有超過1億的感染者，而全世界有約3.75億的感染者。這些感染者部分會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌而危及生命，每年由乙型肝炎而引起的死亡人數(shù)甚至超過艾滋病的死亡人數(shù)。但遺憾的是，目前針對(duì)病毒性肝炎尚缺乏有效的治療方案，因此疫苗預(yù)防就處于重中之重的位置。目前的乙肝疫苗較為普遍，疫苗的成功開發(fā)源于20世紀(jì)60年代的一項(xiàng)突破性進(jìn)展，即在乙型肝炎患者血液中鑒定出乙肝病毒表面抗原（又稱澳大利亞抗原）的存在。做出這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家是美國(guó)生物化學(xué)家巴魯克·塞繆爾·布倫博格（Baruch Samuel Blumberg），他也由于這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)而分享了1976年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)［1］。

學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)

1925年7月25日，布倫博格出生于紐約市的布魯克林。父親邁耶（Meyer Blumberg）是一位律師，是來自歐洲的第二代移民。布倫博格先后在希伯來的一家教區(qū)學(xué)校和法爾羅卡韋高中（Far Rockaway High School）接受教育。法爾羅卡韋高中非常著名，培養(yǎng)了多位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，除布倫博格還包括兩位諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者里克特（Burton Richter）和費(fèi)因曼（Richard Feynman）。在高中期間，布倫博格就表現(xiàn)出極強(qiáng)的動(dòng)手能力，由于利用廢棄材料制備出可正常工作的冰箱而獲得大學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金。1943年，高中畢業(yè)的布倫博格參加了美國(guó)海軍，在二戰(zhàn)期間還在登陸艦上服役，這些經(jīng)歷使布倫博格對(duì)海洋充滿了濃厚興趣，在以后的工作中多次出海旅行，一方面為了興趣，另一方面也對(duì)自己的科研有重要幫助。在軍隊(duì)的安排下，布倫博格在服役期間還進(jìn)入位于紐約斯克內(nèi)克塔迪的聯(lián)合學(xué)院（Union College）進(jìn)行物理學(xué)的學(xué)習(xí)，并于1946年獲得理學(xué)學(xué)士學(xué)位［2］。

1946年，布倫博格進(jìn)入哥倫比亞大學(xué)繼續(xù)深造，最初選擇數(shù)學(xué)作為專業(yè)，然而在父親的建議下決定轉(zhuǎn)而學(xué)醫(yī)，做出這個(gè)決定的另一個(gè)原因是他閱讀了Paul de Kruif的《微生物獵手》（Microbe Hunters）一書，因此1947年布倫博格又進(jìn)入哥倫比亞大學(xué)的內(nèi)科與外科學(xué)院開始學(xué)習(xí)。四年的學(xué)習(xí)對(duì)布倫博格的影響非常顯著，哥倫比亞大學(xué)的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究力量非常雄厚，這為布倫博格將來的科研奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。從第三年開始，他逐漸接觸臨床問題，在最后的兩年，寄生蟲學(xué)教授安排布倫博格到南美蘇里南（當(dāng)時(shí)屬荷蘭圭亞那）的一個(gè)位于熱帶雨林的偏僻開礦小鎮(zhèn)實(shí)地工作一段時(shí)間，這次經(jīng)歷對(duì)他將來的科研生涯具有重要的意義。布倫博格一方面提供基本的臨床服務(wù)和嚴(yán)重公共問題調(diào)查，另一方面對(duì)當(dāng)?shù)鼐用竦纳詈凸ぷ饕伯a(chǎn)生了濃厚興趣。這里是一個(gè)人員高度混雜的地區(qū)，工廠中聚集著來自世界多地的工人，包括當(dāng)?shù)赝林〉诎踩恕⒂《冉掏?、印度尼西亞的爪哇人、非洲黑人以及中?guó)人和猶太人等。布倫博格發(fā)現(xiàn)這些人對(duì)來自環(huán)境的感染因素反應(yīng)存在著非常明顯的差異，如非洲人比爪哇人和中國(guó)人更容易感染由蚊子傳播的一種象皮病。他將這些觀察結(jié)果進(jìn)行整理后發(fā)表了自己的第1篇學(xué)術(shù)論文，并且也為將來的實(shí)驗(yàn)提供了一個(gè)研究方向和方法，如研究遺傳差異對(duì)疾病的影響，重視熱帶疾病研究過程中的實(shí)地考察等。

科學(xué)研究

1951年，布倫博格從哥倫比亞大學(xué)畢業(yè)，并獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，他花了兩年時(shí)間作為內(nèi)科醫(yī)生和住院醫(yī)師在紐約貝爾維尤醫(yī)院（Bellevue Hospital）實(shí)習(xí)，這家醫(yī)院擠滿了城市貧民。擁擠的病房，走廊中也擠滿了病人，這些景象為布倫博格留下了深刻印象。但是讓布倫博格感到欣慰的是，醫(yī)院?jiǎn)T工工作積極，醫(yī)院以沒有趕走任何一位病人為自己最大的驕傲。1953年，布倫博格轉(zhuǎn)到哥倫比亞長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)學(xué)中心（Columbia Presbyterian Medical Center）關(guān)節(jié)炎科作為臨床醫(yī)學(xué)研究人員進(jìn)行工作，除進(jìn)行醫(yī)學(xué)工作外，他還跟隨梅耶（Karl Meyer）博士進(jìn)行透明質(zhì)酸（hyaluronic acid）的生理與生化研究。1955年，布倫博格進(jìn)入牛津大學(xué)貝列爾學(xué)院（Balliol College）進(jìn)行博士研究，跟隨奧格斯頓（Alexander Ogston）教授繼續(xù)研究透明質(zhì)酸的生理和生化特征并于1957年獲得理學(xué)博士學(xué)位。布倫博格還有機(jī)會(huì)與牛津大學(xué)生化系主任——1953年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者克雷布斯爵士（Sir Hans Krebs）進(jìn)行了多次交談，從而極大提升了自己的生命科學(xué)理論水平。

1957年，布倫博格開始了自己的第一次西非之行，到達(dá)了尼日利亞。在這里他收集了當(dāng)?shù)貛讉€(gè)人群的血樣，包括一些游牧民族和他們的家畜，重點(diǎn)開始研究血清蛋白和血紅蛋白的遺傳多態(tài)性。隨后，布倫博格還進(jìn)行了幾次旅行，從世界多個(gè)地方包括菲律賓、印度、日本、加拿大、斯堪的納維亞半島和澳大利亞收集標(biāo)本，以更確定的數(shù)據(jù)來證實(shí)自己的發(fā)現(xiàn)。之所以進(jìn)行這方面的研究是由于在實(shí)際考察中發(fā)現(xiàn)許多神秘問題與人種有關(guān)，如非洲土著人攜帶更多的鐮刀型貧血易感基因，西班牙巴斯克婦女中存在高比例的攜帶與未出生嬰兒具有排斥效應(yīng)的抗體而導(dǎo)致不孕和高比例流產(chǎn)。遺傳與疾病關(guān)聯(lián)最著名的例子就是鐮刀型貧血，在非洲人群中攜帶兩個(gè)血紅蛋白突變基因由于出現(xiàn)嚴(yán)重貧血而通常在胎兒期死亡，但是如果未帶有該突變基因則容易感染瘧疾死亡，因此只有攜帶一個(gè)血紅蛋白突變基因的個(gè)體在非洲地區(qū)才更容易存活。

1957年，布倫博格加入位于馬里蘭州的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院。由于正在研究多態(tài)性和疾病的關(guān)系，因此專門建立了地理醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)部，由布倫博格任主任，領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)研究小組專門進(jìn)行該方面研究。該小組包含了來自多個(gè)領(lǐng)域的科研人員，從而進(jìn)一步促進(jìn)布倫博格的研究。在研究中，布倫博格還注重和多個(gè)領(lǐng)域的專家，包括物理學(xué)家、化學(xué)家、地質(zhì)學(xué)家、古人類學(xué)家、生物學(xué)家和醫(yī)學(xué)家等合作，以拓展對(duì)一個(gè)問題的思考和看法。布倫博格與同事通過研究基因多態(tài)性和疾病敏感性之間的關(guān)聯(lián)而獲得了大量有意義的數(shù)據(jù)，但是缺乏真正意義上的科學(xué)突破，以至于一些研究人員認(rèn)為布倫博格的研究更像是在旅行而不是在做科研；但是就在這種堅(jiān)持不懈的探索中，一次偶然的實(shí)驗(yàn)最終促使乙肝表面抗原的發(fā)現(xiàn)。

乙肝表面抗原的發(fā)現(xiàn)

1963年，布倫博格在篩選數(shù)以千計(jì)的血樣時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)一位紐約血友病患者血清可以與一位澳大利亞原住民的血液發(fā)生反應(yīng)，將這種神秘的物質(zhì)稱為澳大利亞抗原（Australia antigen，Au）［3］，但對(duì)這種抗原的本質(zhì)和意義卻一無所知。布倫博格和同事進(jìn)一步對(duì)血樣測(cè)試發(fā)現(xiàn)，Au主要在亞洲和非洲人群中流行，但在北美和歐洲人群中較為罕見，由于許多白血病患者中均存在該抗原，因此開始認(rèn)為Au可能是白血病的標(biāo)志物。然而在隨后對(duì)唐氏綜合征患者的血液研究發(fā)現(xiàn)，許多患者也存在這種抗原，因此對(duì)Au的實(shí)際意義不得而知。

1964年，布倫博格離開國(guó)立衛(wèi)生研究院，加入位于費(fèi)城的?？怂共趟景┌Y中心（Fox Chase Cancer Center），擔(dān)任臨床研究的副主任，繼續(xù)進(jìn)行Au方面的研究工作。1966年，布倫博格發(fā)現(xiàn)一位以前Au檢測(cè)陰性的唐氏綜合征患者突然測(cè)試出陽性結(jié)果，而該患者很快發(fā)展出肝炎。這種現(xiàn)象在另一位唐氏綜合征病人身上也被觀察到。從而初步確定Au可能與肝炎有密切關(guān)聯(lián)，為了進(jìn)一步確定這個(gè)結(jié)論，布倫博格對(duì)多位乙肝患者的血樣進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明Au出現(xiàn)高比例的陽性結(jié)果［4］。在日本和紐約的研究者開始了一系列的控制實(shí)驗(yàn)，最終確定了Au和乙肝病毒的聯(lián)系。同年，澳大利亞抗原被鑒定為乙肝病毒的一部分，并被重命名為乙肝病毒抗原（hepatitis B virus antigen，HBsAg）。

乙肝表面抗原的發(fā)現(xiàn)具有極為重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，最為顯著的就是血液測(cè)試［5］。布倫博格對(duì)一些患有血友病患者中檢測(cè)出Au的查詢發(fā)現(xiàn)，他們都曾經(jīng)輸過患有乙肝的患者血液，因此為了避免這種情況的再次發(fā)生，對(duì)血庫中的血液以及獻(xiàn)血者進(jìn)行Au抗原的篩選以確保血液供應(yīng)的安全。1969年，對(duì)血庫進(jìn)行Au的篩選拓展到全世界，1971年美國(guó)血庫學(xué)會(huì)開始強(qiáng)制進(jìn)行血樣肝炎測(cè)試，從而使由于輸血而感染乙肝的幾率下降了75%。這種測(cè)試成為第一種篩選獻(xiàn)血者血樣中乙肝病毒的方法。

乙肝表面抗原的發(fā)現(xiàn)的第二個(gè)應(yīng)用就是疫苗的開發(fā)。1971年，布倫博格和同事米爾曼（Irving Millman）從攜帶Au患者的血清中開發(fā)出了乙肝疫苗并申請(qǐng)了專利［6］。此外還與默克公司成功簽署了合作協(xié)議，在靠近費(fèi)城的疫苗實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行疫苗生產(chǎn)。盡管20世紀(jì)70年代在醫(yī)學(xué)界已經(jīng)確定了Au和乙肝的關(guān)聯(lián)，但有人對(duì)此持懷疑態(tài)度，并不相信開發(fā)的疫苗對(duì)乙肝預(yù)防和治療有實(shí)際意義。但是這種疫苗已經(jīng)注射了上萬批次，尤其是1982年實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化后被廣泛地應(yīng)用，在減少全世界尤其是亞洲和非洲乙肝的傳染和發(fā)生中發(fā)揮了十分重要的作用，對(duì)減少一些高危專業(yè)人員如醫(yī)務(wù)工作者的感染更是功不可沒，新生兒乙肝疫苗接種也成為當(dāng)前的一種強(qiáng)制行為。

布倫博格的深入研究還證明了乙肝病毒感染和肝癌之間存在著密切聯(lián)系，因此通過注射疫苗可實(shí)現(xiàn)減少肝癌發(fā)生的目的，從而乙肝疫苗成為第一個(gè)能夠預(yù)防人類癌癥的疫苗。布倫博格發(fā)現(xiàn)乙肝表面抗原的重要性不久也得到了肯定，1976年，由于“在傳染性疾病起源和傳播新機(jī)制的重要發(fā)現(xiàn)”而與蓋杜謝克（Daniel Carleton Gajdusek，他發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致庫魯病的慢病毒）分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)［7］。

太空生物學(xué)的研究

布倫博格除繼續(xù)研究乙肝病毒外，還將自己的領(lǐng)域拓展到病毒學(xué)、免疫學(xué)、人類學(xué)和遺傳學(xué)等。1977年開始，布倫博格還擔(dān)任了賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)和人類學(xué)教授。此外，布倫博格還擔(dān)任美國(guó)匹茲堡大學(xué)、斯坦福大學(xué)和牛津大學(xué)等多所大學(xué)的訪問教授。

1983年，布倫博格來到自己讀博士時(shí)的學(xué)校牛津大學(xué)貝列爾學(xué)院進(jìn)行了一年的訪問教授工作?？紤]到他對(duì)醫(yī)學(xué)的重大貢獻(xiàn)以及作為學(xué)校的重要校友，1988年，布倫博格成為該學(xué)院的院長(zhǎng)，這是該院歷史上擔(dān)任這一重要職務(wù)的第一位美國(guó)科學(xué)家。在擔(dān)任院長(zhǎng)的5年時(shí)間里，布倫博格為學(xué)院制定了“發(fā)展”計(jì)劃，通過校友、基金會(huì)、公司和另一些捐獻(xiàn)者等募集資金，布倫博格還充分挖掘?qū)W院資源，舉辦多樣研討會(huì)，以提升學(xué)院的實(shí)力。

1999年，布倫博格成為美國(guó)國(guó)家航空航天局（NASA）天體生物學(xué)研究所的第一任所長(zhǎng)，著手研究宇宙生命的起源、演化、分布和最終的命運(yùn)［8］。布倫博格的加入極大地推動(dòng)了天體生物學(xué)的研究，當(dāng)然在尋找宇宙生命過程中的難度也可想而知。在一次訪談中，布倫博格認(rèn)為如果在太空中發(fā)現(xiàn)看起來像外星人的東西，將會(huì)感到很驚訝，而如果能找到像病毒或細(xì)菌的東西那已是足夠令人吃驚。NASA前主管歌德金（Daniel Goldin）對(duì)布倫博格的評(píng)價(jià)為：通過他在NASA空間生物學(xué)的研究工作激發(fā)了世界整整一代人從事相關(guān)研究。

重要榮譽(yù)

2011年4月5日，布倫博格在位于加利福尼亞州的NASA埃姆斯研究中心（Ames Research Center）舉行的國(guó)際月球探索性研究園區(qū)研討會(huì)進(jìn)行了一場(chǎng)簡(jiǎn)報(bào)后不久突發(fā)心臟病去世，享年85歲。布倫博格一生成果頗豐，出版了幾本專著，包括最著名的具有自傳性質(zhì)的專著《乙肝病毒：尋找致死病毒的獵手》（Hepatitis B：The Hunt for a Killer Virus）（2002年），此外還發(fā)表了500篇左右的科研論文。布倫博格是美國(guó)科學(xué)院院士和美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士，1986年當(dāng)選美國(guó)哲學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員，2005年還成為了學(xué)會(huì)主席。布倫博格還獲得了多項(xiàng)重大的科研獎(jiǎng)勵(lì)，除著名的諾貝爾獎(jiǎng)外，還包括弗萊堡大學(xué)的Eppger獎(jiǎng)金（1973年）、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)杰出成就獎(jiǎng)（1975年）、蓋·爾德納基金會(huì)國(guó)際獎(jiǎng)（1975年）、賓夕法尼亞州授予的科學(xué)獎(jiǎng)（1988年）、加拿大肝臟基金會(huì)授予的金獎(jiǎng)（1990年）和美國(guó)國(guó)家發(fā)明家名人堂（1993年）等。

布倫博格是20世紀(jì)最偉大的科學(xué)家之一，其在乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒的檢驗(yàn)和疫苗制備，以及證明乙肝病毒與肝癌關(guān)聯(lián)性的研究，對(duì)乙肝預(yù)防及減少輸血感染發(fā)揮了極為重要的作用，每年由于他的發(fā)現(xiàn)而挽救幾百萬人的生命。盡管目前乙肝流行狀況仍十分嚴(yán)重，但布倫博格的發(fā)現(xiàn)為乙肝的研究和下一步的研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。乙肝疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗等是20世紀(jì)少數(shù)幾種具有廣泛應(yīng)用的疫苗，其研制成功可看作在人類疾病預(yù)防史上具有里程碑意義的重大事件。

（2012年8月25日收到）

［1］ALTER H.Baruch Blumberg （1925—2011）［J］.Nature，2011，473（7346）：155.［2］ODELBERG W.Les prix Nobel en 1976［M］.Stockholm：P A Norstedt＆S?ner，1977.

［3］BLUMBERGB S，ALTER H J，VISNICH S.A“new”antigen in leukemia sera［J］.JAMA，1965，191：541－546.

［4］BLUMBERG B S， GERSTLEY B J，HUNGERFORD D A，et al.A serum antigen（Australia antigen）in Down’s syndrome，leukemia，and hepatitis［J］.Ann Intern Med，1967，66（5）：924－931.

［5］MILLMAN I，ZAVATONE V，GERSTLEY B J，et al.Australia antigen detected in the nuclei of liver cells of patients with viral hepatitis by the fluorescent antibody technic ［J］.Nature，1969，222（5189）：181－184.

［6］ZETTERSTR?M R.Nobel Prize to Baruch Blumberg for the discovery of the aetiology of hepatitis B［J］.Acta Paediatr，2008，97（3）：384－347.

［7］RAUNIO V K，LONDON W T，SUTNICK A I，et al.Specificities of human antibodies to Australia antigen［J］.Proc Soc Exp Biol Med，1970，134（2）：548－557.

［8］BLUMBERG B S.Baruch Blumberg—hepatitis B and beyond.Interviewed by Pam Das［J］.Lancet Infect Dis，2002，2（12）：767－771.

（編輯：段艷芳）

The Discoverer of Australia Antigen：Baruch Samuel Blumberg

GUO Xiao－qiang
Lecturer，Department of Biochemistry，Bethune Military Medical College，Shijiazhuang 050081，China

Baruch Samuel Blumberg，hepatitis B virus，Australia antigen，Nobel Prize in physiologyor medicine

10.3969／j.issn.0253－9608.2012.05.011