武小路

（陜西理工學(xué)院體育學(xué)院，陜西 漢中 723001）

生長(zhǎng)抑素的分布及其功能研究進(jìn)展

武小路

（陜西理工學(xué)院體育學(xué)院，陜西 漢中 723001）

自1968年Krulich等人鑒定出生長(zhǎng)抑素（somatostatin SS）以來(lái)，人們對(duì)它進(jìn)行了不斷的研究，SS后來(lái)被發(fā)現(xiàn)存在于幾乎每一個(gè)組織和器官、系統(tǒng)。體內(nèi)有SS-14、SS-28、SS-25等幾種分子形式。所有哺乳動(dòng)物體內(nèi)相同分子量的SS，其氨基酸排列序列相同[1]。SS通過(guò)6種不同受體發(fā)揮不同的作用。SS是神經(jīng)激素、神經(jīng)遞質(zhì)，還是一種激素。由于生長(zhǎng)抑素多樣的生理作用，在我們生活中有著廣泛的應(yīng)用范圍，近年來(lái)其與運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的關(guān)系備受關(guān)注。本文就目前的研究現(xiàn)狀和研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以期為研究工作提供參考。

1 生長(zhǎng)抑素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其合成

Brazeau等分離的SS為環(huán)狀14肽，分子量為1658，第3位和第14位半胱氨酸之間用二硫鍵連接，如下所示：

1978年Hirschman等人認(rèn)為該環(huán)中僅7位至10位的4個(gè)氨基酸具有生物活性，其他10個(gè)氨基酸的主要作用是維持這4個(gè)氨基酸適當(dāng)結(jié)構(gòu)。1980年P(guān)radayrol等提取到一種28肽（SS-28），它與SS-14同源，其結(jié)構(gòu)包括一個(gè)完整的SS-14，只是在氨基端延伸了14個(gè)氨基酸。在發(fā)現(xiàn)SS-28的同時(shí)，在羊下丘腦中發(fā)現(xiàn)了SS-25，其結(jié)構(gòu)只比SS-28在N端少了3個(gè)氨基酸，此外在人單核細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、骨髓以及其他淋巴組織還表達(dá)一種SS樣肽，稱(chēng)為Cortistatin（CST）[2-3]。

通常所提到的生長(zhǎng)抑素包括SS-14和SS-28，分別于1968年和1980年被發(fā)現(xiàn)。它們的生物學(xué)活性相似，但作用強(qiáng)度和組織學(xué)特性有一定差異：SS-14在體內(nèi)最多但活性較弱，SS-28的在體內(nèi)分布較少但生物學(xué)效應(yīng)強(qiáng)；SS-14對(duì)胰高血糖素和胃泌素的抑制作用強(qiáng)，而SS-28側(cè)重于抑制生長(zhǎng)激素和胰島素。

生長(zhǎng)抑素在染色體上的位置及DNA序列目前均己測(cè)出，人生長(zhǎng)抑素基因位于第3號(hào)染色體，基因圖譜上標(biāo)識(shí)座位為3q28，該基因最早的定位是由 Naylor等[4]于1983年通過(guò)基因探針進(jìn)行體細(xì)胞雜交的方法完成的，幾乎在同時(shí)，Zabel等[5]也通過(guò)原位雜交結(jié)合其他細(xì)胞遺傳學(xué)的方法，同時(shí)定位了生長(zhǎng)抑素基因?yàn)?q28。此后，Lalley等在1957年用southern blot方法在研究大鼠和中國(guó)倉(cāng)鼠的雜合體時(shí)，定位了大鼠的生長(zhǎng)抑素基因位于第16號(hào)染色體上。DNA序列則由Shen and Ruter 于1984測(cè)定完成，它所表達(dá)的產(chǎn)物為一個(gè)116個(gè)氨基酸殘基形成的生長(zhǎng)抑素前激素原，由24個(gè)氨基酸信號(hào)肽連接到92個(gè)氨基酸的激素原構(gòu)成，實(shí)際上是一個(gè)64肽和SS-28的復(fù)合物。SS屬于種系發(fā)生上十分古老的多基因家族的多肽物質(zhì)[6]。天然SS的兩個(gè)重要的生物活性產(chǎn)物SS-14和SS-28，由該116肽的生長(zhǎng)抑素前體經(jīng)蛋白酶水解而來(lái)，SS-28是由116肽的第89位水解，而SS-14則在103位水解或者由SS-28在第15位水解。下丘腦生長(zhǎng)抑素前激素原主要合成于前下丘腦室周核，SS- 28連同在室周核酶解的產(chǎn)物SS-14由軸漿運(yùn)輸至正中隆起[7]和靠近垂體的神經(jīng)末梢，經(jīng)垂體門(mén)靜脈運(yùn)送至腺垂體的前部對(duì)各種促激素的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)。進(jìn)入門(mén)靜脈的SS最終在胰腺、肝臟中被肽酶所降解[8]。

2 生長(zhǎng)抑素的分布

已有研究顯示，生長(zhǎng)抑素廣泛存在于脊椎動(dòng)物中樞及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、心臟、甲狀腺、消化道及胰腺中，其中神經(jīng)系統(tǒng)的下丘腦濃度最高，總量最多的為胃腸道[9]。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)

腦內(nèi)SS分布廣泛，且呈區(qū)域性分布。

2.1.1 下丘腦室周核中的生長(zhǎng)抑素下

丘腦室周核內(nèi)含大量表達(dá)SSmRNA神經(jīng)元，但其在室周核內(nèi)各部分的分布呈現(xiàn)不均勻狀態(tài)：自前連合平面向后表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)元數(shù)目逐漸增多，至視交叉水平，在第3腦室周?chē)氖抑芎藘?nèi)大量表達(dá)，密集地分布于第3腦室的兩側(cè)和背側(cè)，之后隨著視交叉消失和視束出現(xiàn)，陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目逐漸減少，至腹內(nèi)側(cè)核水平基本消失。另外，室周核內(nèi)部分表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)元個(gè)別緊貼室膜下或其突起伸至室管膜下。在室周核表達(dá)SSmRNA的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，mRNA信號(hào)主要集中于胞漿中，樹(shù)突內(nèi)也有部分，其由胞漿轉(zhuǎn)移而來(lái)[16]。

2.1.2 大腦皮質(zhì)中的生長(zhǎng)抑素正常大鼠大腦皮質(zhì)中的SS陽(yáng)性神經(jīng)元較豐富，胞質(zhì)或突起內(nèi)均有分布，有的突起中陽(yáng)性反應(yīng)物呈串珠樣或點(diǎn)樣，但細(xì)胞核為陰性。各皮質(zhì)區(qū)中陽(yáng)性神經(jīng)元的形態(tài)、分布各有差異，在紋狀皮質(zhì)，SS細(xì)胞分層分布較清楚，Ⅱ-Ⅲ層細(xì)胞較多，一般為圓形和錐體形，V-Ⅵ層次之，Ⅵ層較少，Ⅳ-Ⅵ層SS細(xì)胞多為梭性、錐體形，可見(jiàn) l～3 個(gè)細(xì)短突起[17]。

腦內(nèi)各區(qū)域SS含量高低存在不同的觀點(diǎn)，大部分學(xué)者認(rèn)為，最高濃度的SS見(jiàn)于下丘腦，也有人認(rèn)為大腦皮層SS的含量最高[11]。下丘腦中具體核團(tuán)的分布情況也存在不同的見(jiàn)解，有人認(rèn)為在下丘腦室周核的濃度最高[10-12]，但也有人認(rèn)為正中隆起生長(zhǎng)抑素的含量最高。筆者認(rèn)為造成這種觀點(diǎn)不一致主要有以下主要原因：（1）測(cè)試方法。目前測(cè)試生長(zhǎng)抑素主要采用的是免疫細(xì)胞化學(xué)方法及原位雜交技術(shù)，這些方法步驟復(fù)雜，試劑靈活，對(duì)結(jié)果一致性造成一定的影響；（2）取材情況。包括取材時(shí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的年齡、性別以及取材的具體時(shí)間，因?yàn)镾S是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，影響因素很多，而且一天之內(nèi)的變化大，動(dòng)物的處死方式也是影響其變化的重要因素。相信隨著實(shí)驗(yàn)手段的進(jìn)步，將會(huì)發(fā)現(xiàn)更多不同腦神經(jīng)核團(tuán)中生長(zhǎng)抑素的功能及影響其分泌的各種原因，我們對(duì)該現(xiàn)象的原因就會(huì)有清晰的認(rèn)識(shí)。例如，早期采用免疫組化測(cè)試的結(jié)果認(rèn)為，生長(zhǎng)抑素免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元胞體位于視前區(qū)和下丘腦前部的室周區(qū)，弓狀核內(nèi)僅存在生長(zhǎng)抑素樣免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)纖維和終末，不含陽(yáng)性神經(jīng)元[12-14]，現(xiàn)已用非放射性原位雜交組化法觀察到大鼠弓狀核內(nèi)存在大量陽(yáng)性細(xì)胞，從而在分子水平證實(shí)了弓狀核內(nèi)確有許多神經(jīng)元能夠合成SS[15]。

2.2 消化系統(tǒng)中的生長(zhǎng)抑素

SS主要分布于胃、十二指腸和空腸上段，并以胃體和幽門(mén)竇中濃度最高，在腸道，愈往下段則含量愈低；肝臟也能合成少量SS樣肽。上皮細(xì)胞分泌的SS 占消化系統(tǒng)全部的90%，其余則存在于肌層的神經(jīng)組織內(nèi)。胃、十二指腸中SS以SS-14為主，而下段消化道中以SS-28居多。

王瑞安等用免疫組織化學(xué)ABC法發(fā)現(xiàn)人和豚鼠的生長(zhǎng)抑素陽(yáng)性細(xì)胞散在分布于整個(gè)胰島，并且可見(jiàn)較長(zhǎng)的胞質(zhì)突起；在大鼠、豬和牛，胰島周邊部陽(yáng)性細(xì)胞的分布較為集中；在狗胰腺中，陽(yáng)性細(xì)胞主要分布在胰島中央，邊緣部很少見(jiàn)到，并且細(xì)胞體積較小，除細(xì)胞質(zhì)外，細(xì)胞核中也發(fā)現(xiàn)有SS[20]。

2.3 其他組織中的生長(zhǎng)抑素

在唾液腺、松果體、輸卵管、胎盤(pán)、卵巢及腮腺、腎血管球、腎上腺髓質(zhì)及甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞均能分泌生長(zhǎng)抑素，有研究發(fā)現(xiàn)，鼠胸腺中也有SSRNA表達(dá)[21]。

3 生長(zhǎng)抑素的功能

3.1 神經(jīng)系統(tǒng)中生長(zhǎng)抑素的功能

SS對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，可縮短士的寧引起的驚厥時(shí)間，降低其毒性；增強(qiáng)對(duì)鴉片受體的拮抗作用。SS對(duì)丘腦、大腦皮層和脊髓神經(jīng)元有普遍的抑制作用，注射SS可抑制腦許多部位的自發(fā)性電活動(dòng)，影響動(dòng)物的行為。從SS在脊髓和植物神經(jīng)系統(tǒng)中的分布，推測(cè)其具有對(duì)有害感覺(jué)的調(diào)節(jié)和植物性神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞作用，因而SS可能神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)有普遍的調(diào)節(jié)作用，這與p物質(zhì)、血管活性腸肽等神經(jīng)肽對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用相似[22]。

中樞神經(jīng)元分泌的SS會(huì)產(chǎn)生各種行為和生理學(xué)影響，使睡眠模式、食物消耗、運(yùn)動(dòng)機(jī)能、記憶等過(guò)程發(fā)生改變；影響認(rèn)知功能，活化海馬部位的突觸，增強(qiáng)記憶；腦室或海馬內(nèi)注入SS具有全面覺(jué)醒作用；SS中樞給藥具有鎮(zhèn)痛作用。SS所有的中樞作用是通過(guò)與中樞神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽的相互作用而實(shí)現(xiàn)， SS中樞給藥會(huì)改變Ach能、DA能、NMDA能、NE能、和5-HT能等神經(jīng)傳遞[22]。下丘腦室周核SS神經(jīng)元與年齡變化密切相關(guān)，可對(duì)抗GH促進(jìn)衰老的進(jìn)程[23]；在心血管和呼吸中樞-延髓也可見(jiàn)到SS陽(yáng)性的神經(jīng)元胞體和未梢，提示其與心血管及呼吸機(jī)能也可能相關(guān)；有文獻(xiàn)報(bào)道SS可能通過(guò)控制VP或NT的釋放來(lái)參與調(diào)節(jié)血壓[19]。

下丘腦分泌的SS能抑制垂體中多種激素的分泌，如生長(zhǎng)激素、促甲狀腺素釋放激素的分泌，SS亦可抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）的釋放。

3.2 消化系統(tǒng)中SS的功能

近年來(lái)研究證明某些腦腸肽對(duì)胃腸道有保護(hù)作用。Mulrihill報(bào)道生長(zhǎng)抑素（Somatostatin，SS）有抗?jié)兒捅Ｗo(hù)細(xì)胞、減少胃腸道血流量、預(yù)防腸粘膜出血和水腫及潰瘍形成作用；Haskel[25]認(rèn)為SS可降低結(jié)腸內(nèi)的革蘭氏陰性菌，并且阻止其過(guò)度繁殖，防止發(fā)生腸道細(xì)菌易位；SS能抑制胃腸道和胰腺的外分泌功能；減少內(nèi)臟血流量；抑制胃腸蠕動(dòng)；具有抗?jié)兒捅Ｗo(hù)細(xì)胞作用。

進(jìn)一步觀察表明，SS能夠全面增強(qiáng)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶系統(tǒng)的功能，以維持粘膜內(nèi)非蛋白結(jié)合巰基含量，從而加強(qiáng)胃粘膜對(duì)氧自由基及其引起的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的清除能力，以實(shí)現(xiàn)其胃粘膜保護(hù)作用。

SS兼有抑制G細(xì)胞分泌胃泌素和壁細(xì)胞分泌鹽酸的雙重作用；此外還可抑制多種胃腸胰腺激素，如胰島素、胰島糖素等的釋放，減少內(nèi)臟和門(mén)脈血流量[26]。

3.3 生長(zhǎng)抑素與免疫

SS具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，其可以抑制人外周血中單核細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素，還可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性。SS及其類(lèi)似物可抑制小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖功能和NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；放射免疫測(cè)定盒免疫組化結(jié)果顯示，淋巴組織、脾腸腺有SS免疫陽(yáng)性物質(zhì)，提示淋巴組織可以生成生長(zhǎng)抑素，通過(guò)旁室核及自分泌的SS來(lái)影響鄰近淋巴細(xì)胞功能。近年來(lái)的研究表明，SS是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)中的重要介質(zhì)[27]。

4 有待研究的問(wèn)題展望

如前所述，SS為內(nèi)分泌的總開(kāi)關(guān)，其更多的功能仍需進(jìn)一步研究，目前已在某些細(xì)胞的細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)有SS受體存在，SS在細(xì)胞核中是否存在需進(jìn)一步證實(shí)，若證實(shí)細(xì)胞核中確實(shí)含有SS，將為其作用機(jī)制的研究提供新的形態(tài)學(xué)證據(jù)，有利于發(fā)現(xiàn)其更多更廣泛的功能。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中很多核團(tuán)都有SS的分布，它們各自所具有的功能及其之間的關(guān)系復(fù)雜，中樞SS神經(jīng)元的減少或增多，可引起多種腦部疾病，對(duì)SS中樞作用機(jī)制的研究可以幫助我們更好地理解疾病發(fā)生的機(jī)制。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的內(nèi)在聯(lián)系，比較公認(rèn)的是通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌和植物性神經(jīng)兩條通路調(diào)節(jié)免疫功能，前者主要以神經(jīng)肽和激素為媒介，后者以神經(jīng)遞質(zhì)為媒介。SS調(diào)整免疫功能的可能的植物性神經(jīng)通路有待進(jìn)一步研究。

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1674-151X（2012）06-143-03

10.3969/j.issn.1674-151x.2012.06.073

投稿日期：2012-03-28

武小路，助教，碩士。研究方向，運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)。